Ю.А. Шувалова, А.Н. Мешков, А.И. Каминный, Г.Ф. Пиксина, В.В. Кухарчук
ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росздрава; Москва, Россия.
Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – ведущая причина смертности и заболеваемости среди взрослого населения развитых стран. Шунтирование коронарных артерий и чрезкожные коронарные вмешательства: чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и коронарное стентирование (КС) получили широкое распространение в лечении ИБС. С момента введения в практику в 1977 году ЧТКА быстро развивалась и успешно использовалась в большинстве случаев у пациентов с ИБС. Однако рестенозирование коронарных артерий оставалось главным ограничением эффективности этого метода и встречалось в 32 – 57% случаев к 6 месяцем после успешной ЧТКА [1, 2]. Несмотря на значительные усилия, фармакологический подход к уменьшению рестеноза остается в большинстве случаев безуспешным. Имплантация стента в человеческие коронарные артерии предпринята в 1986 году Sigwart U., с намерением уменьшить развитие рестеноза [3]. Введение интракоронарных стентов сократило количество рестенозов в коронарных артериях по сравнению с ЧТКА, что показано в исследованиях Stent Restenosis Study (STRESS) [1] и Belgium – Netherlands Stent Study (BENESTENT) [2]. Тем не менее, рестенозирование в стенте встречается в 10 – 40% случаев [4].
Известно, что в результате повреждения сосудистой стенки в ходе ЧТКА или КС развивается острое локальное воспаление и раннее формирование тромба. Однако имеются существенные различия в механизмах возникновения рестеноза после обычной ЧТКА и после КС. Эластическая отдача (recoil), артериальное ремоделирование и неоинтимальная гиперплазия (пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) и синтез экстрацеллюлярного матрикса) – основные компоненты повторного сужения просвета сосуда после ЧТКА [3]. Стентирование предотвращает «recoil» и артериальное ремоделирование, но не ингибирует интимальную гиперплазию. Морфологические исследования после имплантации стента показывают, что позднее уменьшение просвета в стентированном сегменте это результат неоинтимальной гиперплазии, которая является практически единственным механизмом формирования рестеноза после КС[3].
При выработке стратегии по уменьшению частоты развития рестенозирования важно знать, что предрасполагает к его возникновению. Факторы, предрасполагающие к развитию рестеноза можно разделить на три группы: 1) зависящие индивидуально от пациента; 2) зависящие от имеющегося поражения коронарных артерий и 3) зависящие от процедуры интракоронарного вмешательства [3]. Так возраст пациента, наличие у него артериальной гипертонии, сахарного диабета, гиперлипидемии, нестабильной стенокардии, многососудистость, степень и обширность поражения, ассоциированы с увеличением риска развития рестеноза после ТБКА [5]. В тоже время предикторами рестеноза в стенте являются сахарный диабет, длина поражения и минимальный диаметр просвета сосуда после имплантации [6]. Однако эти предрасполагающие факторы не могут объяснить все случаи развития рестеноза после интракоронарных вмешательств. Также отмечено развитие рестенозов после повторных коронарных вмешательств у одних и тех же пациентов. Поэтому в последнее время активно изучается предположение о генетических факторах развития рестеноза [7].
Цель этого обзора - рассмотреть механизмы патогенеза рестенозирования коронарных артерий после ЧТКА и стентирования коронарных артерий и проанализировать различные полиморфизмы кандидатных генов, которые могут быть вовлечены в патогенез развития рестеноза после баллонной ангиопластики и рестеноза в стенте (гены системы гемостаза, гены воспалительной системы, гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС), гены антиоксидантных ферментов), как потенциальные генетические маркеры развития рестеноза после ЧТКА и КС.
Кандидатные гены системы гемостаза
Свертывающая система крови участвует не только в раннем формировании тромба, но и в развитии позднего сужения просвета после ЧТКА и имплантации стента. Считается, что при повреждении эндотелия, первыми реагируют тромбоциты. Стабилизация тромбов зависит от появления тромбина, который вызывает образование нитей нерастворимого фибрина из фибриногена, стабилизирующих тромбоцитарные агрегаты. После артериального повреждения, тромбоциты прикрепляются к участку повреждения и склеиваются между собой посредством различных рецепторов адгезии, приводя впоследствии к агрегации и активации тромбоцитов, а также продуцируются и секретируются биологически активные вещества.
Фибрин и продукты его деградации стимулируют пролиферацию ГМК и моноцитов, обеспечивая матрикс для роста клеток [8]. Ферментом, непосредственно расщепляющим фибрин, является плазмин, который образуется из неактивного предшественника плазминогена. Тканевой активатор плазминогена, обеспечивающий лизис внутрисосудистых тромбов, синтезируется клетками эндотелия. Его функция подавляется ингибитором активатора плазминогена-1 (PAI-1), которому принадлежит ведущая роль в регуляции начальных стадий фибринолиза и определении утренней «гиперкоагуляцию». PAI-1 является белком острой фазы: его активность резко увеличивается после оперативных вмешательств и в остром периоде ИМ. Основным источником PAI-1 в плазме является эндотелий сосудов, также он содержится в α- гранулах тромбоцитов и секретируется из них при активации.
Тромбоциты играют важную роль в процессе рестенозирования после чрезкожных коронарных вмешательств. Было обнаружено, что тромбоциты имеют отношение непосредственно к пролиферации интимы после артериального повреждения, и выраженная тромбоцитопения ингибировала утолщение интимы. Причем этот эффект коррелировал со степенью тяжести тромбоцитопении [9]. В каскаде событий после индуцированного баллоном повреждения сосуда адгезия, секреция и агрегация тромбоцитов вызывают миграцию и пролиферацию ГМК и формирование неоинтимы [10]. Эти механизмы могут быть даже более активны после установки коронарного стента, который вызывает более высокую активность тромбоцитов [11] и более выраженный гиперпластический ответ [12], чем после простой баллонной ангиопластики.
Ключевую роль в формировании тромба играет образование на поверхности тромбоцитов активированных рецепторов гликопротеина (GP) IIb/IIIa (интегрин αIIb β3), фиксирующих фибриноген (связывает между собой активированные тромбоциты) или фактор фон Виллебранда (связывает тромбоциты с субэндотелиальными структурами), что является конечным этапом адгезии и агрегации тромбоцитов [7]. Другой рецептор тромбоцита, участвует в прямом взаимодействии тромбоцитов с коллагеном - комплекс Gp Ia/IIa (интегрин α2 β1). Этот комплекс непосредственно участвует в связывании тромбоцитов с поврежденными участками сосудов. Плотность в тромбоците комплекса Gp Ia/IIa ассоциирована с полиморфизмами гена GP Ia [8].
Продуцируемый активированными тромбоцитами, среди других факторов, тромбоцитарный фактор роста (ТФР) является потенциальным митогеном ГМК. Связь между ТФР и пролиферацией сосудистых ГМК продемонстрирована в экспериментах на животных, в которых повышение и увеличение уровней ТФР после артериального повреждения коррелировали с пролиферацией неоинтимы. Помимо индукции пролиферации, основным эффектом ТФР на сосудистые ГМК является индукция их миграции, так как ТФР сильный хемоаттрактант сосудистых ГМК. Тромбоциты могут неблагоприятно воздействовать на процесс артериального ремоделирование после ЧТКА, которое является важным механизмом развития рестеноза при вмешательствах без стентирования. Длительное введение ТФР показало индукцию негативного ремоделирования в коронарных артериях свиней, и увеличение активности ТФР вносило вклад в развитие рестеноза после коронарной атерэктомии у людей [9].
Тромбоциты в активизированном состоянии могут вызывать пяти - шестикратное увеличение продукции тромбина. Тромбин, мощный митоген, вносит вклад в пролиферацию ГМК, вызывая секрецию ТФР тромбоцитами. Тромбин может также оказывать прямое митогенное действие на сосудистые ГМК. В процессе организации тромба, тромбин связывается с внеклеточным матриксом оставаясь в активной форме и секретируется постепенно и оказывает длительный эффект на пролиферацию ГМК [9].
К настоящему времени идентифицированы следующие полиморфизмы генов, влияющие на гемостаз: -455G/A гена β-фибриногена, С807Т гена GP Ia, PlA 1/PlA 2 гена GP IIIa, 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и 1691G/A гена фактора V Лейдена. Полиморфизмы -455GA гена β- фибриногена, PlA 1/PlA 2 гена GP IIIa и 4G/5G гена PAI-1 были ассоциированы с ИБС и инфарктом миокарда [8, 13]. Установлено, что повышение уровней в плазме фибриногена и PAI-1 является предиктором рестеноза после ЧТКА [14, 15].
Volzke с соавторами не удалось показать ассоциацию между полиморфизмами -455G/A гена β-фибриногена, PlA 1/PlA 2 гена GP IIIa, 4G/5G гена PAI-1 и 1691G/A гена фактора V Лейдена и рестенозом как после ЧТКА, так и рестенозами после повторных ЧТКА [16]. Эти данные подтверждаются исследованиями Horibe [5] и Mammotte [17] с соавторами.
Bottiger с соавторами [20] также не показали ассоциацию полиморфизма 4G/5G гена PAI-1 и повышения риска рестенотических событий после стентирования коронарных артерий. В тоже время Ortlepp с соавторами [21] получили противоречивые результаты в отношении связи между генотипом 5G/5G этого полиморфизма и риском рестеноза после коронарного стентирования. А именно: в то время как определялась высокая ассоциация между генотипом 5G/5G гена PAI – 1 и наименьшим минимальным диаметром артерии при контрольной коронарографии в подгруппе курящих, противоположный результат, а именно связь этого генотипа с наибольшим минимальным диаметром артерии, был обнаружен у некурящих.
В исследовании Monraats с соавторами [18] полиморфизм -455GA гена β-фибриногена не был ассоциирован с риском клинического рестеноза у пациентов после имплантации стента. Несколько исследований включающих в себя пациентов после имплантации стентов [19] показали ассоциацию между PlA 2 аллелем гена GP IIIa и риском развития рестеноза после коронарного стентирования.
В своем исследовании Beckerath с соавторами [22] не нашел ассоциации полиморфизма С807Т гена GP Ia и рестеноза в стенте. У пациентов после ЧТКА этот полиморфизм не исследовался. Данные по полиморфизмам системы гемостаза и их ассоциации с рестенозами представлены в таблице 1.
Кандидатные гены системы воспаления
В патогенезе развития рестеноза после ЧТКА и после имплантации стента присутствует компонент воспаления. Баллонная дилятация артериальной стенки вызывает ее деэндотелизацию и слой тромбоцитов и фибрина депонируется на поврежденном участке. P-селектин - это гликопротеин находящийся в α-гранулах тромбоцитов, экспрессирующихся при их активации. Это основной патофизиологический субстрат, связывающий воспаление с тромбозом после повреждения артериальной стенки. Он вовлечен во взаимодействие тромбоцит–лейкоцит (обеспечивает слипание активизированных тромбоцитов с моноцитами и нейтрофилами) и уменьшение формирования неоинтимы было продемонстрировано у мышей с недостатком P-селектина [9]. Тромбоциты секретируют также интерлeйкины, которые являются важными медиаторами воспаления на участке сосудистого повреждения.
Активация цитокинов увеличивает миграцию лейкоцитов через слой тромбоциты - фибрин в ткань. Есть различия между баллонной ангиопластикой и стентированием в патофизиологическом механизме развития интимальной гиперплазии, так воспалительная реакция после стентирования более выражена. В стентированных артериях отмечается обильная инфильтрация макрофагов в пределах неоинтимы, в то время как в модели баллонного повреждения артерии, была зарегистрирована только ранняя инфильтрация нейтрофилов [23]. Эти данные позволяют предположить, что тип и степень артериального повреждения имеет различное воздействие на активацию местного воспаления.
Наиболее убедительное свидетельство роли воспаления в процессе развития рестеноза является результатом изучения сегментов человеческих артерий. В образцах атерэктомии после чрезкожных коронарных вмешательств выявлено увеличение белка хемоаттрактанта моноцитов-1 в рестенотических повреждениях. Образцы атерэктомии показали увеличение числа макрофагов в рестенотических повреждениях. Эти результаты указывают, что локальная экспрессия активированных макрофагов может быть связана с механизмами интимальной гиперплазии [23].
Цитокины играют основную роль в регулировании процесса воспаления, который вовлечен в развитие рестеноза после чрезкожных коронарных вмешательств. Интерлейкин-1 (IL-1) один из цитокинов, который регулирует множество процессов, таких как митогенез ГМК и продукцию экстрацеллюлярного матрикса, тромботический ответ эндотелиальных клеток, адгезию лейкоцитов и сосудистую проницаемость [23]. Антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra) оказывает действие противоположное этому цитокину. Измерение нескольких факторов в образцах крови дает существенную информацию относительно роли воспаления после чрезкожных коронарных вмешательств. Увеличение экспрессии IL-1А и IL-1В показано у пациентов с рестенозами после ЧТКА [24]. Минимльный диаметр через 6 месяцев после вмешательства коррелировал с изменениями концентраций IL-6 после чрезкожных коронарных вмешательств и активацией белка хемоаттрактанта моноцитов-1 в крови коронарного синуса.
Недавние исследования продемонстрировали, что установка стента ассоциирована с увеличением уровня C-реактивного белка (СРБ), при этом уровни СРБ были более значительно и длительно повышены у пациентов с рестенозом по сравнению с пациентами без рестеноза. В последнее время показало, что воспалительный ответ после установки стента может быть оценен при помощи измерения циркулирующих в периферийной крови моноцитов. Максимальное количество моноцитов после установки стента показало существенную положительную корреляцию с объемом неоинтимы в стенте через 6 месяцев. Напротив другие фракции лейкоцитов не коррелировали с объемом неоинтимы. Также было продемонстрировано, что ангиографический рестеноз коррелировал с уровнями СРБ, лейкоцитов и белка хемоаттрактанта моноцитов-1 [23].
Реконструирование соединительной ткани и заживление раны существенные процессы после ЧТКА и в развитии атеросклероза. Эти процессы частично регулируются матриксными металлопротеиназами (ММР), особенно стромелизином-1. Стромелизин-1 фибробластов человека (также называемый транзином или ММР-3) является протеогликаназой, тесно связанной с коллагеназой (ММР-1) с широким спектром субстратной специфичности. Он является секретируемой металлопротеиназой, продуцируемой преимущественно клетками соединительной ткани. Вместе с другими металлопротеиназами он может синергично деградировать главные компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Стромелизин-1 способен разрушать протеогликан, фибронектин, ламинин и коллаген 4 типа [7]. Таким образом, ММР-3 может играть роль в артериальном ремоделирование.
Поэтому гены цитокинов таких как IL-1А и IL-1В, IL-6, IL-10, фактора некроза опухоли-альфа (TNFa) и стромелизина-1 (ММР3), можно рассматривать как кандидатные гены развития рестеноза после ЧТКА и рестеноза в стенте.
Несколько полиморфизмов были исследованы в генах цитокинов IL-1А (-889С/Т), IL-1В (-511С/Т), IL-1 ra (интрон 2 VNTR – меняющийся номер парного повторения), IL-6 (-174G/C), IL-10 (-819С/Т и -592С/А), TNFα (-308G/A и -863G/A) и ММР3 (5А/6А).
Исследования Francis с соавторами [25] продемонстрировали ассоциацию 2 аллеля гена IL-1ra с рестенозом после ЧТКА, но не выявили ассоциации с полиморфизмами -889С/Т гена IL-1А и -511С/Т гена IL-1В, что подтверждает исследование Volzke с соавторами [16]. Kastrati с соавторами [26], показали ассоциацию 2 аллеля гена IL-1ra с меньшей частотой развития рестеноза после коронарного стентирования.
Gomma с соавторами [27] не выявили ассоциации между полиморфизмом -174G/C гена IL-6 и рестенозом после имплантации коронарного стента. В тоже время ассоциация этого полиморфизма и рестеноза после ЧТКА не изучалась. Так же Horibe с соавторами [5] не выявили ассоциации между полиморфизмами генов IL-10 (-819С/Т и -592С/А), TNFα (-863С/А) и рестенозами после ЧТКА. Volzke не нашел ассоциации полиморфизма -308 G/A гена TNFα с рестенозом после ЧТКА [16].
Koch с соавторами [28] изучали возможность ассоциации полиморфизмов генов кодирующих IL-10 (-819С/Т и -592С/А) и TNFα (-863С/А, -308 G/A) с частотой рестеноза в стенте; однако ни один из этих полиморфизмов не был связан с увеличением риска развития рестеноза после коронарного стентирования.
Исследования, изучавшие возможность ассоциации между функциональными полиморфизмами (с аллелями 5А и 6А) в промоторе ММР-3 и рестенозом в стенте и после ЧТКА, получили противоречивые результаты. По данным Humphries с соавторами [29] у пациентов с генотипом 6А/6А отмечено увеличение степени рестеноза после ЧТКА по сравнению с носителями 5А аллели а, у пациентов подвергшихся коронарному стентированию генотип ММР-3 не был ассоциирован с ангиографически установленными рестенозами. Horibe с соавторами [5] не нашли ассоциации между полиморфизмом 5А/6А гена ММР-3 и рестенозом после ЧТКА. Chiou с соавторами [30] в своем исследовании получили ассоциацию генотипа 6А/6А с рестенозом в стенте. В тоже время Hoppmann с соавторами [31] не нашли ассоциации между данным полиморфизмом и рестенозом ни после ЧТКА, ни в стенте.
Данные по полиморфизмам системы воспаления и их ассоциации с рестенозами представлены в таблице 2.
Кандидатные гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС)
Компоненты РАС играют важную роль в развитии рестеноза как после ЧТКА, так и после коронарного стентирования. Ангиотензин I превращающий фермент (АПФ) играет значительную роль в развитие коронарного тромбоза, вазоконстрикции и пролиферации ГМК [32 - 34]. Повышение уровня АПФ увеличивает риск коронарных тромбозов посредством повышения продукции ингибитора активатора плазминогена-1 [34]. Кроме того, ангиотензин II (АТ II) усиливает активацию и агрегацию тромбоцитов [35]. АПФ играет важную роль в регуляции размера просвета сосудов и пролиферации сосудистых ГМК посредством активации АТ II (индуктора вазоконстрикции и пролиферации клеток) и угнетения брадикинина (вазодилятатора и ингибитора роста клеток) [32, 33]. Эти эффекты могут относиться к патофизиологии заболеваний коронарных артерий, инфаркта миокарда и рестеноза после чрезкожных коронарных вмешательств.
В эксперименте было показано, что повреждение баллоном каротидной артерии у крыс увеличивает экспрессию генов всех компонентов РАС (ренин, АПФ, ангиотензиноген и рецепторы ангиотензина II тип-1) и уровни белков [36]. Поэтому компоненты РАС: ангиотензиноген, АПФ и рецептор ангиотензина II тип-1, - являются кандидатными генами для рестеноза после ЧТКА и рестеноза в стенте.
С тех пор как появились первые сообщения об ассоциации между I/D полиморфизмом гена АПФ и инфарктом миокарда, были опубликованы сотни плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по ИБС и инфаркту миокарда; в большей части этих исследований была показана положительная ассоциация между этим полиморфизмом и инфарктом миокарда и ИБС [37, 38].
Исследования, изучавшие возможность ассоциации между I/D полиморфизмом гена АПФ и рестенозом после ЧТКА [5, 39, 40], ее не выявили. Исследования, включающие пациентов после коронарного стентирования, показали противоречивые результаты по ассоциации между I/D полиморфизмом гена АПФ и рестенозом [41, 42,43].
Volzke с соавторами [39] исследовали ассоциации между M235T и Т174М полиморфизмами гена ангиотензиногена, А1166C полиморфизмом гена рецептора к АТ II тип-1 и рестенозом после ЧТКА (без стентирования). Они продемонстрировали, что аллель Т полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена является независимым предиктором рестеноза после ЧТКА. Hertwig с соавторами [40] показали ассоциацию этого аллеля с возвратным рестенозом после повторных ЧТКА.
Исследования, изучавшие возможную ассоциацию между M235T [42, 43] и Т174М [43] полиморфизмами гена ангиотензиногена и рестенозом в стенте, ее не выявили. В своем исследовании Wijpkema c соавторами [43] показали ассоциацию С/С генотипа полиморфизма А1166C гена рецептора к ангиотензину II тип-1 с рестенозом в стенте.
Данные по полиморфизмам системы РАС и их ассоциации с рестенозами представлены в таблице 3.
Кандидатные гены компонентов антиоксидантной системы
Снижение или нарушение синтеза оксида азота (NO) способствует пролиферации гладкомышечных клеток стенки артерии и таким образом может индуцировать формирование неоинтимы, ведущего к коронарному рестенозу в стенте и рестенозу после ЧТКА [44]. Было показано, что Glu298Asp полиморфизм в 7 экзоне гена эндотелиальной синтазы NO (eNOS) ассоциирован с коронарным синдромом и инфарктом миокарда [45]. Ген эндотелиальной синтазы NO – кандидатный ген развития рестеноза после ЧТКА и рестеноза в стенте. Несколько исследований показали ассоциации между полиморфизмами гена eNOS (Glu298Asp и -786 T>C) и рестенозом в стенте [27, 46]. В тоже время Horibe с соавторами [5] не нашли ассоциации между полиморфизмом 786 T>C гена eNOS и развитием рестеноза после ЧТКА.
Негативное влияние высокого уровня гомоцистеина крови на функцию эндотелия хорошо известно. В свою очередь уровень гомоцистеина крови зависит от активности метаболизирующих его ферментов. Ген метилентетрагидрофолат-редуктазы еще один разумный кандидат. В своем исследовании Chung обнаружил ассоциацию полиморфизма 677 C>T гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) с рестенозом в стенте [47].
Гемоксигеназа (HO) это фермент участвующий в деградации гемма с образованием свободного железа, биливердина и монооксида углерода (СО). СО оказывает мощный антипролиферативный эффект в сосудистой стенке и таким образом влияет на формирование неоинтимы после сосудистого повреждения [7]. Недавно было показано, что полиморфизм в промоторе гена гемоксигеназы-1 (HO-1) ассоциирован с ИБС у пациентов, имеющих факторы риска ее развития [48]. Таким образом, ген HO-1 еще один разумный кандидатный ген развития рестеноза после ЧТКА и рестеноза в стенте. В проведенных исследованиях было показано, что повтор отрезка GT в промоторе гена HO-1, который модулирует уровень его транскрипции, является независимым фактором риска ангиографических рестенозов после ЧТКА [49], однако после коронарного стентирования получены противоречивые результаты [43, 50, 51, 52].
Фермент НАД/НАДФ оксидаза присутствует в эндотелии сосудов и ГМК и играет центральную роль в регуляции оксидативного стресса после баллонного повреждения коронарных артерий, обеспечивая основной сигнал роста фибробластам [53]. Субъединица p22 PHOX гена НАД/НАДФ оксидазы определяет оксидативную активность в ГМК. Поэтому ген НАД/НАДФ оксидазы является кандидатным геном развития рестеноза после ЧТКА и стентирования. Horibe с соавторами [5] показали ассоциацию между полиморфизмом 242С/Т p22 PHOX гена НАД/НАДФ оксидазы и рестенозом после ЧТКА у мужчин. Однако до сих пор нет исследований ассоциации этого полиморфизма и рестеноза после коронарного стентирования.
Фермент параоксаназа-1 (PON-1) тесно связан с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), содержащими аполипопротеин А-1, и, как полагают, обеспечивают их антиоксидантные свойства (предотвращение накопления в липопротеинах низкой плотности пероксидных продуктов) [54]. Это свойство параоксаназы-1 рассматривается как защита от атеросклероза. Было показано, что полиморфизм 584 G/A гена PON-1 ассоциирован с ИБС и А аллель этого полиморфизма является фактором риска этого заболевания [55]. Таким образом, ген PON-1 является еще одним кандидатным геном развития рестеноза после ЧТКА и стентирования. Недавно была продемонстрирована ассоциация между полиморфизмом 584 G/A гена PON-1 и развитием рестеноза после ЧТКА у женщин [5]. В тоже время связь этого полиморфизма и рестеноза в стенте до сих пор не изучена.
Данные по полиморфизмам генов компонентов антиоксидантной системы и их ассоциации с рестенозами представлены в таблице 4.
Заключение
По данным рассмотренных нами исследований мы можем заключить, что как патофизиологические механизмы, так и генетический базис развития рестеноза в стенте и после ангиопластики без стентирования различаются. Полиморфизм PlA 1/PlA 2 гена GP IIIa, аллель 1 гена IL-1ra, 5А/6А гена ММР-3, полиморфизма А1166C гена рецептора к ангиотензину II тип-1, полиморфизмы Glu298Asp, -786T>C гена eNOS, 677 C>T гена MTHFR, полиморфизм промотора гена HO – 1 могут быть использованы как генетические маркеры риска развития рестеноза в стенте. С другой стороны аллель 2 гена IL-1ra, 5А/6А гена ММР-3, полиморфизм M235T гена ангиотензиногена, полиморфизм промотора гена HO – 1 могут быть использованы как генетические маркеры риска развития рестеноза после ЧТКА. Исследования в этом направлении являются существенными и могут помочь в понимании механизмов и стратификации риска развития рестеноза после ЧТКА или рестеноза в стенте. Проведение генетического тестирования перед проведением чрезкожные коронарные вмешательств, в ближайшем будущем позволит выявлять пациентов с высоким риском развития рестеноза, что вместе с разработкой новых фармакологических подходов будет способствовать уменьшению частоты рестенозирования коронарных артерий после ангиопластики и стентирования.
Работа поддержана за счет средств гранта РФФИ №06-04-49691-а.
Литература
- Fischman DL, Leon MB, Baim DS et al: A randomized comparison of coronary – stene placement and balloon angioplasty in the treatment of cprpnary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med, 1994; 331: 496 – 501
- Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F et al: A comparison of balloon – expandable – stent implantation eith balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med, 1994; 331: 489 – 95
- Hoffmann R, Mintz GS: Coronary in-stent restenosis – predictors, treatment and prevention. Europ Heart J, 2000; 21: 1739 - 49
- Schwartz RS, Holmes DR, Topol EJ: The restenosis paradigm revisited: an alternative proposal for cellular mechanisms. J Am Coll Cardiol, 1992; 20: 1284 – 93
- Horibe H, Yamada Y, Ichihara S et al: Genetic risk for restenosis after coronary ballon angioplasty. Aterosclerosis, 2004; 174: 181 - 7
- Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD et al: Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study. Circulation, 1996; 94: 35 – 43
- Agema WRP, Jukema JW, Pimstone SN and Kastelein JJP: Genetic aspects of restenosis after percutaneous coronary interventions. Europ Heart J, 2001; 22: 2058 - 74
- DA Lane and PJ Grant: Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood, Mar 2000; 95: 1517 - 1532
- Chandrasekar B, Tanguay J-F: Platelets and restenosis. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 555 - 62
10. Gawaz M, Neumann FJ, Ott I et al: Changes in membrane glycoproteins of circulating platelets after coronary stent implantation. Heart. 1996; 76: 166 – 72
11. Calvette JJ: On the structure and function of platelet integrin αIIb β3, the fibrinogen receptor. Proc Soc Exp Biol Med, 1995; 208: 346 – 60
12. Farb A, Sangiorgi G, Carter AJ et al: Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation, 1999; 99: 44 – 52
13. Carter AM, Ossei-Gerning N, Wilson IJ et al: Association of the platelet PlA polymorphism of glycoprotein IIb/IIIa and the fibrinogen Bβ 448 polymorphism with myocardial infarction and extent of coronary artery disease. Circulation, 1997; 96: 1424 – 31
14. Montalescot G, Ankri A, Vicaut E et al: Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation, 1995; 92: 31 – 38
15. Sakata K Miura F, Sugino H et al: Impaired fibrinolysis early after percutaneous transluminal coronary angioplasty is associated with restenosis. Am Heart J, 1996; 131: 1 – 6
16. Volzke H, Grimm R, Robinson DM et al: Candidate genetic markers and the risk of restenosis after coronary angioplasty. Clin Sci (Lond), 2004. 106: 35 – 42
17. Mamotte CD, van Bockxmeer FM, Taylor RR: Pla1/Pla2 polymorphism of glycoprotein IIIa and risk of coronary artery disease and restenosis following coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1998; 82: 13 – 16
18. PS Monraats, JS Rana, AH Zwinderman, MP de Maat, JP Kastelein, WR Agema, PA Doevendans, RJ de Winter, RA Tio, J Waltenberger, RR Frants, A van der Laarse, EE van der Wall, and JW Jukema -455G/A polymorphism and preprocedural plasma levels of fibrinogen show no association with the risk of clinical restenosis in patients with coronary stent placement. Thromb Haemost, Mar 2005; 93(3): 564-9.
19. Kastrati A, Koch W, Gawaz M et al: PLA polymorphism of glycoprotein IIIa and risk of adverse events after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol, 2000; 36: 84 – 89
20. Bottiger C, Koch W, Lahn C et al: 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene and risk of restenosis after coronary artery stenting. Am Heart J, 2003; 146: 855 – 61
21. Ortlepp JR, Hoffmann R, Killian A et al: The 4G/5G promoter polymorphism of the plasninogen activator inhibitor-1 gene and late lumen loss after coronary stent placement in smoking and nonsmoking patients. Clin Cardiol, 2001; 24: 585 – 91
22. von Beckerath N, Koch W, Mehilli J et al: Glycoprotein Ia C807T polymorphism and risk of restenosis following coronary stenting. Atherosclerosis, 2001; 156: 463 – 68
23. Toutouzas K, Colombo A, Stefanadis C: Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions. Europ Heart J, 2004; 25: 1679 - 87
24. Tashiro H, Shimokawa H, Sadamatsu K et al: Role of cytokines in the pathogenesis of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Coron Artery Dis, 2001; 12: 107 – 13
25. Francis SE, Camp NJ, Burton AJ et al: Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism and restenosis after coronary angioplasty. Heart, 2001; 86: 336 – 40
26. Kastrati A, Koch W, Berger PB et al: Protective role against restenosis from an interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in patients treated with coronary stenting. J Am Coll Cardiol, 2000; 36: 2168 – 73
27. Gomma AH, Elrayess MA, Knight CJ et al: The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphism are associated with coronary in-stent restenosis. Eur Heart J, 2002; 23: 1955 – 62
28. Koch W, Tiroch K, von Beckerath N et al: Tumor necrosis factor-alpha, lymphotoxin-alpha, and interleukin-10 gene polymorphisms and restenosis after coronary artery stenting. Cytokine, 2003; 24: 161 – 71
29. Humphries S, Bauters C, Meirhaeghe A et al: The 5A6A polymorphism in the promoter of the stromelysin-1 (MMP3) gene as a risk factor for restenosis. Eur Heart J, 2002;23: 721 – 25
30. KR Chiou, SL Chung, and MJ Charng 5A/6A polymorphism of the stromelysin-1 gene and angiographic restenosis after coronary artery stenting. J Chin Med Assoc, Nov 2005; 68(11): 506-12
31. Petra Hoppmann, Werner Koch, Albert Schömig, and Adnan Kastrati The 5A/6A polymorphism of the stromelysin-1 gene and restenosis after percutaneous coronary interventions Eur. Heart J., Feb 2004; 25: 335 - 341.
32. Itoh H, Mukoyama M, Pratt RE et al: Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell growth response to angiotensin II. J Clin Invest, 1993; 91: 2268 – 74
33. Oike Y, Hata A, Ogata Y et al: Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. J Clin Invest, 1995; 96: 2975 – 79
34. Prisco D, Fatini C, Battaglini B et al: Angiotensin converting enzyme DD genotype affects the changes of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial infarction patients. Int J Clin Lab Res, 2000; 30: 179 – 85
35. Ding`YA,MacIntyre DE, Kenyon CJ et al: Potentiation of adrenaline-induced platelet aggregation by angiotensin II. Thromb Haemost, 1985: 54: 717 – 20
36. Rakugi H, Jacob HJ, Krieger JE et al: Vascular injury induces angiotensinogen gene expression in the media and neointima. Circulation, 1993; 87: 283-90
37. Samani NJ, Thompson JR, O`Toole L et al: A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin converting enzyme gene with myocardial infarction. Circulation, 1996; 94: 708 – 12
38. Lindpaintner K, Pfeffer MA, Kreutz R et al: A prospective evaluation of an angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N Engl J med, 1995; 332: 706 – 11
39. H Volzke, S Hertwig, R Rettig, and W Motz: The angiotensinogen gene 235T variant is associated with an increased risk of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Sci (Lond), Jul 2000; 99(1): 19-25
40. Hertwig S, Volzke H, Robinson DM et al: Angiotensinogen M235T polymorphism and recurrent restenosis after repeated percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Sci, 2002; 103: 101 – 106
41. F Ribichini, V Ferrero, G Matullo, M Feola et al: Association study of the I/D polymorphism and plasma angiotensin-converting enzyme (ACE) as risk factors for stent restenosis.
Clin Sci (Lond), Oct 2004; 107(4): 381-9
42. SK Ryu, EY Cho, HY Park, EK Im et al: Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) gene polymorphism as a risk factor of coronary in-stent restenosis. Yonsei Med J, Aug 2002; 43(4): 461- 72
43. JS Wijpkema, PL van Haelst, PS Monraats, M Bruinenberg et al: Restenosis after percutaneous coronary intervention is associated with the angiotensin-II type-1 receptor 1166A/C polymorphism but not with polymorphisms of angiotensin-converting enzyme, angiotensin-II receptor, angiotensinogen or heme oxygenase-1. Pharmacogenet Genomics, May 2006; 16(5): 331-7
44. Le Tourneau T, Van Belle E, Corseaux D et al: Role of nitric oxide in restenosis after experimental balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit: effects on neointimal hyperplasia and vascular remodeling. J Am Coll Cardiol, 1999; 33: 876 – 82
45. Hibi K, Ishigami T, Tamura K et al: endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction. Hypertension, 1998; 32: 521 – 26
46. Suzuki T, Okumura K, Sone T et al: The Glu298Asp polymorphism in endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary in-stent restenosis. Int J Cardiol, 2002; 6: 71 – 6
47. Chung SL, Chiou KR, Charng MJ: 677TT polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase in combination with low serum vitamin B(12) is associated with coronary in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 Mar; 67(3): 349-55.
48. Toshisuke Morita: Heme Oxygenase and Atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 1786 – 95
49. Exner M, Schillinger M, Minar E et al: Heme oxygenase-1 gene promoter microsatellite polymorphism is associated with restenosis after percutaneous transluminal angioplasty. J Endovasc Ther, 2001; 8: 433 – 40
50. Chen YH, Chau LY, Lin MW et al: Heme oxygenase-1 gene promoter microsatellite polymorphism is associated with angiographic restenosis after coronary stenting. Eur Heart J, 2004; 25: 39 – 47
51. T Gulesserian, C Wenzel, G Endler et al: Clinical Restenosis after Coronary Stent Implantation Is Associated with the Heme Oxygenase-1 Gene Promoter Polymorphism and the Heme Oxygenase-1 -99G/C Variant. Clinical Chemistry, 2005; 51, No. 9: 1661 - 65
52. P Li, MA Gomma, J Palmen, E Hawe et al: The microsatellite polymorphism of heme oxygenase-1 is associated with baseline plasma IL-6 level but not with restenosis after coronary in-stenting. Chin Med J (Engl), 2005; 118(18): 1525 – 32
53. Y Shi, К Niculescu, D Wang et al: Increased NAD(P)H Oxidase end Reactive Oxygen Species in Coronary Arteries After Balloon Injury. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 739 - 745.
54. Mackness MI, Arrol S, Durrington PN: Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein. FEBS Lett, 1991; 286: 152 – 4
55. Sanghera DK, Saha N, Aston CE, Kamboh MI: Genetic polymorphism of paraoxonase and the risk of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997; 17: 1067 – 73