А.Н. Мешков
Введение
Крупные эпидемиологические исследования достоверно показали, что гиперхолестеринемия (ГХС) является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца [1, 2]. А коррекция гиперхолестеринемии посредством приема ингибиторов ГМГ-коА редуктазы (статинов) как для первичной, так и для вторичной профилактики ИБС существенно снижает частоту осложнений и смерти от данного заболевания [3-5]. При этом, чем ниже уровень ХС ЛПНП крови, тем ниже риск развития ССЗ и их осложнений. В современных Российских рекомендациях по профилактике атеросклероза целевой уровень ХС ЛПНП для пациентов с ИБС и группы высокого риска развития ССЗ составляет менее 2,5 ммоль/л и еще более жесткий менее 1,8 ммоль/л — для больных ОКС; и достижение его у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией является определенной проблемой. Так в России, средние значение ХСЛПНП в популяции больных с ИБС до лечения по данным ряда исследований составляет: MSS (2005; n=1000, ХС ЛПНП=4,17 ммоль/л), ОСКАР (2006, n=6168, ХС ЛПНП=4,4 ммоль/л), КЭБ (2007, n=709, ХС ЛПНП=4,30 ммоль/л) и АТЛАНТИКА (2008; n=632, ХС ЛПНП =4,22 ммоль/л)[6]. У этих больных необходимо снижать уровень ХС ЛПНП на 40-45% а в ряде случаев и до 60%, для достижения целевого уровня ХС ЛПНП. К сожалению, комбинированная терапия статинами и эзетролом не обладает в настоящий момент доказательной базой по твердым конечным точкам. Наиболее доказанным подходом в настоящее время является применение максимальных доз статинов. Аторвастатин является одним из наиболее эффективных, изученных, употребляемых и продаваемых препаратов из группы статинов в мире. К тому же, в нашей стране разрешен к применению не только оригинальный препарат - Липримар, но и генерические формы аторвастатина - Аторис, Липтонорм, Тулип, Торвакард и др., характеризующие более низкой ценой, что важно для широкого применения в нашей стране. В данном обзоре будут рассмотрены аспекты эффективности и безопасности терапии высокими дозами аторвастатина.
Эффективность терапии высокими дозами аторвастатина
Эффективность терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут. изучена в контролируемых клинических исследованиях у пациентов со стабильной ИБС и после инфаркта миокарда (TNT, IDEAL) [7-9], у больных с острым коронарным синдромом (PROVE–IT TIMI–22) [10], в исследовании по регрессии коронарного атеросклероза (REVERSAL) [11]
Иcследование Treating to New Targets (TNT) trial
Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности выраженного снижения ХС ЛНП (< 2,6 ммоль/л) у пациентов с ИБС. В исследование было включено 10 001 больных с ИБС и ХС ЛНП < 3.4 ммоль/л на открытой терапии аторвастатином 10 мг/сут, продолжительность наблюдения составила 4.9 г. Пациентам назначался аторвастатин 10 или 80 мг/сут. Первичной конечной точкой было возникновение первого сердечнососудистого события, определенного как смерть от КБС, не приведший к смерти (нефатальный) и не связанный с инвазивной процедурой инфаркт миокарда, оживление после остановки сердца, и фатальный или нефатальный инсульт. Частота регистрации первичной конечной точки составила, соответственно, 10.9% и 8.7% – снижение относительного риска на 22% (р<0.001). Прием большей дозы статина сочетался со снижением относительного риска нефатального инфаркта на 22% (4.9% против 6.2%, р=0.004) и с уменьшением относительного риска фатального и нефатального инсульта на 25% (2.3% против 3.1%, р=0.02). Объем TNT не позволил выявить статистически достоверную разницу между двумя группами лечения по общей смертности. Смертность от ИБС в обеих группах была очень низкой (в сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной профилактике) и коронарные смерти составили только одну треть от всех случаев смерти. Вследствие этого 20-ти процентное уменьшение риска смерти от ИБС в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для изменения риска смерти от любой причины[10].
Дополнительный Post hoc анализ, определяющий относительный риск развития повторных сердечнососудистых событий в группах больных принимавших аторвастатин 10 мг/сут, и аторвастатин 80 мг/сут. так же показал преимущества высокодозовой терапии[12].
Исследование Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) trial
Рандомизированное открытое сравнительное исследование эффективности аторвастатина в дозе 80 мг/сут. и симвастатина в дозе 20-40 мг/сут. для профилактики сердечно-сосудистых осложений у пациентов с гиперлипидемией и ИБС перенесших ИМ проживающих в Северной Европе. В исследование было включено 8888 больных. За 4.8 года наблюдения средние уровни ХС ЛПНП достигли 2,7 ммоль/л в группе симвастатина и 2,1 ммоль/л в группе атровастатина (снижение ХС ЛПНП на 14,3% и 33,3% в группах симвастатина и аторвастатина соответственно). Достоверных различий по частоте наступления первичной конечной точки (фатальных случаев ИБС, нефатального ОИМ, остановки сердца с реанимационными мероприятиями) в группе аторвастатина и симвастатина отмечено не было: 9.3% против 10.4% (отношение рисков, ОР, 0.89, р=0.07). В группе аторвастатина была ниже частота нефатального острого ИМ (6.0% против 7.2%, ОР 0.83, р=0.02), но не других составляющих первичной конечной точки. Частота основных сердечно-сосудистых событий (коронарные события и инсульт) была ниже в группе интенсивной статинотерапии (ОР 0.84, р=0.02), как и частота всех коронарных событий (основные коронарные события плюс реваскуляризация и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии; ОР 0.84, р<0.001). Частота смерти от не сердечно-сосудистых причин и общая смертность достоверно не различались в обеих группах[9].
При проведении дополнительного post-hoc анализа было показано, что пациенты принимавшие аторвастатин 80 мг/сут имели снижение относительного риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в сравнении с группой симвастатина: первого на 17% (р<0,0001), второго на 24% (р<0,0001), третьего на 19% (р=0,035), четвертого на 24% (р=0,058), и пятого на 28% (р=0,117)[13].
Исследование Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) –trial
Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование влияния правастатина в дозе 40 мг/сут. и аторвастатина в дозе 80 мг/сут. на уровень ХС ЛПНП, СРБ и размер атеромы коронарной артерии с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования у пациентов со стенозом коронарной артерии не менее 20% просвета и гиперхолестеринемией. В исследование было включено 654 больных. Основной критерий оценки эффективности % изменение объема атеромы через 18 месяцев по отношению к исходному объему. За 18 месяцев уровень ХСЛНП снизился до 2.8 ммоль/л (–25.2%) в группе правастатина и до 2.0 ммоль/л (–46.3%) в группе аторвастатина (p<0.0001). Целевого значения (ниже 2.6 ммоль/л) достигли 67% больных группы правастатина и 97% группы аторвастатина. Существенное различие между группами отмечено в степени снижения СРБ - на 5.2% в группе правастатина и на 36.4% в группе аторвастатина (p<0.0001). Основной результат исследования - у больных, получавших правастатин, объем атеромы увеличился на 2.7% (p=0.001) в сравнении с исходным, тогда как в группе аторвастатина достоверных изменений этого показателя не произошло (-0.4%, р=0.98). Таким образом, применение аторвастатина в максимальной дозе остановило прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии. Гиполипидемическое лечение в группе правастатина таким эффектом не сопровождалось[11].
Исследование Pravastatin or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis In Myocardial Infarction (PROVE-IT) trial
Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование эффективности правастатина в дозе 40 мг/сут. и аторвастатина в дозе 80 мг/сут. В исследование было включено 4162 больных в первые 10 дней (медиана – 7 дней) госпитализации из-за развития острого коронарного синдрома (ОКС) как с подъемами, так и без подъемов сегмента ST на ЭКГ, уже после стабилизации состояния и выполнения (если оно планировалось) чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Первичная конечная точка включала в себя случаи смерти от любой причины, инфаркты миокарда, документированную нестабильную стенокардию, требовавшую госпитализации, процедуры реваскуляризации миокарда (выполненные в пределах 30 дней от рандомизации), и инсульты. Наблюдение продолжалось от 18 до 36 месяцев (в среднем 24). События, входившие в первичную конечную точку, за 2 года произошли соответственно у 26.3% больных в группе правастатина и 22.4% - в группе аторвастатина, отражая уменьшение риска на 16% в пользу аторвастатина (p=0.005). По сумме таких как смерти, инфаркты миокарда, и срочные реваскуляризации миокарда различие составило 25% (р<0.001). Таким образом, у больных, недавно перенесших ОКС, более интенсивное снижение уровней липидов в группе принимавшей аторвастатин 80 мг/сут обеспечило большую защиту от основных сердечно-сосудистых событий и смертельных исходов, чем в группе правастатина 40 мг/сут [10].
Безопастность терапии высокими дозами аторвастатина
Ранее приведенные данные показывают, что высокие дозы аторвастатина являются эффективными в снижении сердечно-сосудистых исходов у пациентов со стабильной ИБС и / или острым коронарным синдромом. Тем не менее, клиническая ценность статинов зависит не только от потенциала в снижении ХС ЛПНП, но и от их профиля переносимости и безопасности. Если препарат хорошо переносится, соблюдение его приема и эффективность лечения будет возрастать [14]. Первый статин - ловастатин был введен в клиническую практику в 1987 году[15]. Многочисленные исследования проанализировали заболеваемость и распространенность побочных эффектов, связанных со статинами. Хотя в этих исследованиях отмечалась низкая частота неблагоприятных событий, один представитель класса - церивастатин был снят в 2001 году в связи с существенным риском рабдомиолиза при высоких дозах его применения [16]. Поэтому не все статины имеют одинаковый профиль побочных эффектов, так что полученные результаты для одного статина в клинических испытаниях не могут быть переведены на другие. Наиболее существенными побочными эффектами статинов являются мышечная токсичность и воздействие на ферменты печени (АСТ, АЛТ)[14,17].
Три крупных исследования с высокими дозами аторвастатина при ИБС и ОКС, в которых было достигнуто и поддерживалось на протяжении длительного времени выраженное снижение ХС ЛПНП, дали огромный материал для характеристики безопасности данного препарата. Единственным отличием групп больных, в которых проводилось агрессивное гиполипидемическое лечение аторвастатином 80 мг/сут, была несколько большая частота (но малая по абсолютной величине) случаев повышения активности печеночных ферментов[7,9,10]. Таблица 1. показывает частоту серьезных побочных эффектов в крупных рандомизированных исследованиях с интенсивной терапией аторвастатином.
Применение высоких доз генериков аторвастатина
Под генериком подразумевают воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной био- и терапевтической эквивалентностью с оригинальным лекарственным препаратом. Одним из преимуществ статинов генериков является их более низкая стоимость по сравнению с оригинальными препаратами, что особенно актуально для терапии высокими дозами. В связи с этим встают вопросы эффективности и безопасности высоких доз генерических форм аторвастатина, однако для большинства генериков аторвастатина, зарегистрированных в РФ крупных рандомизированных исследований с дозами 80 мг/сут для оценки эффективности и безопасности не проводилось. Только для препарата Аторис в рамках проведенного в 2008 году в России исследование АТЛАНТИКА имеются данные по применению дозы 80 мг/сут[6].
Исследование АТЛАНТИКА «АТорис в Лечении пАциеНТов с ИБС И дислипидемией и высоким общим риском: оценка эффеКтивности и безопАсности»
Исследование АТЛАНТИКА это многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное контролируемое проспективное исследование, в которое было включено 655 пациентов, средний возраст которых незначительно превышал 60 лет, в 26 центрах (8 в Москве и 18 в других городах России). Продолжительность исследования составила 24 недели. Все пациенты были рандомизированы на 3 группы: в группе А пациенты получали Аторис в дозе 10 мг в течение 6 месяцев; в группе В – начальная доза Аториса 10 мг титровалась до 20-40-80 мг с учетом достижения целевого уровня ХС-ЛНП на протяжении 6 месяцев; группа С была контрольной, в ней проводилась обычная терапия, которая была назначена пациентам после рандомизации, включая липидснижающие препараты. В группе А. больные получали терапию стабильной дозой аторвастатина 10 мг/сут на протяжении всего периода. В группе В. больные начинали лечение с дозы 10 мг/сут и на каждом визите при недостижении целевых уровней ХС ЛНП (<2,5 ммоль/л при вторичной и <3,0 ммоль/л при первичной профилактике), а на 4-й, 8-й и 12-й неделях соответственно доза аторвастатина удваивалась. Дозу 80 мг/сут принимало 13% пациентов из группы В. В результате исследования было показано, что фиксированная доза Аториса (10мг) снижала уровень ХС-ЛНП на 31,1%, в группе титрования дозы ХС-ЛНП снизился на 38,6%, в контрольной группе (другие статины) на 24,8%. 73% больных в группе титрования достигли целевого уровня ХС-ЛНП, в то время как в группе контроля лишь 39%. Общее число нежелательных явлений (НЯ) состаило 0,5% (у 1 пациента) в группе обычной терапии (группа С); 4,1% (у 9 пациентов) в группе лечения в стабильной дозой аторвастатина 10 мг/сут (группа А) и 1,9% (у 4 больных) в группе титрования доз аторвастатина (группа В). Среднее число побочных эффектов достигло 2,1%. Частота значительных побочных реакций, которые могли быть связаны с проводимым лечением, составила 1,8% (4 больных) в группе лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут и 0,5% (1 пациент) в группе увеличения доз аторвастатина. Достоверных различий по динамике активности печеночных трансаминаз (АсАТ и АлАТ), а также КФК и побочных эффектов в виде миопатии за весь период наблюдения не было выявлено. Ни одного случая клинически выраженной миопатии на протяжении всего исследования зарегистрировано не было[6].
Заключение
В заключение, можно отметить, что терапия высокими дозами аторвастатина у больных с дислипидемией и ИБС более эффективна в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, чем стандартная терапия. Эта эффективность сохраняется и у пациентов с повторными сердечно-сосудистыми событиями. Высокие дозы аторвастатина являются безопасными и хорошо переносятся. Наиболее серьезные побочные эффекты, связанные с использованием аторвастатина - миопатии и рабдомиолиз – крайне редки. Применение высоких доз генериков аторвастатина в клинической практике возможно, однако данных по профилю эффективности и безопасности дозы 80 мг/сут для генериков аторвастатина недостаточно и этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Список использованной литературы
1 Kannel WB: Contributions of the Framingham Study to the conquest of coronary artery disease. Am J Cardiol 1988; 62: 1109–1112.
2 Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB: Prediction of coronary heart disease using risk factor categories.
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
4. Sacks FM, Pfeffer MA, Moyи LA, et al: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 336: 1001–1009.
5. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615–1622.
6. В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов, Б. Барбик-Жагар. Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и дислипидемией и высоким общим риском: оценка эффективностии безопасности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА. Кардиология, 2008; 11:4-13.
7. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM, et al. Treating to New Targets (TNT) study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol 2004;93:154–8
8. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35.
9. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study. JAMA 2005;294:2437–45.
10. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 18; 46(8):1405-10
11. Nissen SE, Tuzcu E, Schoenhagen P, et al. for REVERSAL Investigators. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005; Vol 352, N 1, 29-38.
12. LaRosa JC, Deedwania PC, Shepherd J, et al. Comparison of 80 versus 10 mg of atorvastatin on occurrence of cardiovascular events after the first event (from the Treating to New Targets [TNT] trial). Am J Cardiol. 2010 Feb 1;105(3):283-7.
13. M. J. Tikkanen, M. Szarek, R. Fayyad, et al. Statin Therapy: Insights From the IDEAL (Incremental Decrease in End Points Total Cardiovascular Disease Burden: Comparing Intensive With Moderate Through Aggressive Lipid Lowering) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2353-2357
14. Davidson MH, Robinson JG. Safety of aggressive lipid management. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1753–62.
15. Downs JR, Clearfield DO, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA. 1998;279:1615–22.
16. Davidson MH. Controversy surrounding the safety of cerivastatin. Expert Opin Drug Saf. 2002;1:207–12.
17. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 2007;370(9601):1781–90.