В.В.Кухарчук, П.П.Малышев, А.Н.Мешков
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий», 3-я Черепковская ул. 15-а. 121552. Москва. Россия
1. Введение.
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – наследственное аутосомно-доминантное нарушение метаболизма липопротеинов, характеризующееся высоким содержанием в плазме крови липопротеинов низкой плотности (ЛНП), наличием кожных и сухожильных ксантом и высоким риском раннего развития ИБС. Семейная гиперхолестеринемия может быть обусловлена мутациями нескольких генов: гена рецептора ЛНП – LDLR, гена аполипопротеина В-100 - APOB, гена PCSK9 кодирующего конвертазу. Изменения в этих генах имеют доминантный тип наследования и проявляются клинически как гетеро и гомозиготные формы СГХС; а изменения в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только как гомозиготная форма СГХС[1]. (Табл. 1.)
СГХС впервые была описана в 1938 году норвежским учёным Muller как "врождённая ошибка метаболизма", которая приводит к высокому уровню ХС крови и инфаркту миокарда (ИМ) у молодых [2]. Muller пришёл к выводу, что СГХС передаётся как аутосомно-доминантный признак, определяемый отдельно взятым геном. В 60-х годах прошлого века Khachadurian показал, что заболевание проявляется в виде двух клинических форм: менее тяжёлой гетерозиготной и более тяжёлой гомозиготной [3]. Наконец, в 1985 году американские учёные Brown и Goldstein были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за работы по регуляции метаболизма ХС в организме человека и выяснение причины развития СГХС. В их классических работах было показано, что СГХС вызывается мутацией гена ЛНП-рецептора [4].
Гомозиготная форма СГХС является не только более тяжёлой, но и значительно более редкой - 1 случай на 1 миллион населения, тогда как гетерозиготная форма СГХС считается довольно распространённым наследственным заболеванием человека с частотой 1 на 500 в открытой популяции. Таким образом, СГХС представляет важную проблему для здравоохранения, поскольку без своевременного лечения большинство пациентов трудоспособного возраста становятся инвалидами или умирают.
2. Клинические особенности заболевания.
Гетерозиготная форма СГХС
Клинические критерии гетерозиготной СГХС включают в себя: высокий уровень общего ХС и ХС ЛНП плазмы крови, семейный анамнез ГХС (особенно случаи ГХС у детей), отложение ХС в экстраваскулярных тканях в виде ксантом сухожилий или липоидной дуги роговицы и раннее развитие ИБС у пациента или его родственников [5]. Патогенез клинических проявлений у этих пациентов объясняется увеличением времени циркуляции ЛНП в кровотоке, вследствие чего эти частицы в большей степени подвергаются окислению. Модифицированные ЛНП затем захватываются моноцитами - макрофагами, которые посредством неспецифических скевенжер-рецепторов проникают в субэндотелиальное пространство артериальной стенки, откладываясь в ней и инициируя образование атеросклеротической бляшки с быстро нарастающей липидной сердцевиной, основу которой составляют пенистые клетки, насыщенные этерифицированным ХС. Отложение ХС в клетках кожи век вызывает появление ксантелазм, в соединительной ткани внутри и вокруг сухожилий-разгибателей – ксантом, а инфильтрация ХС вдоль края радужной оболочки – липоидной дуги роговицы.
ГХС у больных с гетерозиготной формой СГХС отмечается с рождения, и ее выраженность нарастает с возрастом. В целом уровень общего ХС у этих больных вдвое выше, чем у здоровых людей, и обычно составляет 9-14 ммоль/л, триглицериды не повышены, а уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) обычно снижен, что является дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. (Таблица 2).
Специфическим диагностическим признаком СГХС считаются ксантомы сухожилий. Эти признаки практически не встречаются при других заболеваниях. Наиболее частой локализацией ксантом являются ахилловы сухожилия и сухожилия-разгибатели пальцев кистей (в области пястно-фаланговых суставов). При тщательном расспросе у ряда больных можно выявить в анамнезе тендовагиниты. Ксантомы ахилловых сухожилий часто обнаруживаются уже при осмотре в виде неровности контуров сухожилий, их утолщения, несимметричности, бугристости. Ксантомы тыла кистей обычно имеют узелковую или веретенообразную форму. В некоторых случаях (при небольших размерах) ксантомы можно выявить только при пальпации. Хотя сухожильные ксантомы патогномоничны для СГХС, они являются малочувствительным маркёром заболевания с частотой, которую можно приблизительно оценить по формуле «возраст минус 10» [7].
Что касается дуги роговицы и ксантелазм, то они более специфичны для гетерозиготной СГХС у лиц моложе 45 лет, у пожилых же эти признаки реже ассоциируются с нарушениями липидного обмена (рисунок 1).
В настоящее время не существует каких-либо единых международных критериев клинического диагноза СГХС, хотя тремя независимыми исследовательскими группами (США, Великобритании и Нидерландов) разработаны собственные диагностические признаки, которые используются в научно-практических целях в этих и ряде других стран. Возможно, что наиболее удобна из них для практического применения схема, предложенная голландскими авторами. Она учитывает клинико-биохимические данные, а также результаты анализа ДНК, если такой анализ проводился. Этот подход значительно упрощает диагностику заболевания, так как значимость тех или иных критериев оценивается в баллах (таблица 3). Показано, что при сумме >8 баллов более, чем у 80% больных возможно было выявить мутацию гена [8-9].
Хорошо известно, что больные с СГХС представляют уникальную популяцию лиц с высоким риском развития ранней ИБС. Исследования, проведённые среди этих пациентов ещё до появления эффективных гиполипидемических препаратов, в частности статинов, показали, что без специфического (т.е. гиполипидемического) лечения ИБС у гетерозигот мужского пола манифестирует в среднем в 40-летнем возрасте, а женского пола – на 10-15 лет позже. При гетерозиготной СГХС в отсутствие лечения шанс перенести ИМ в возрасте до 30 лет составляет у мужчин 5%, у женщин - <1%, к 50 годам – 50 и 15%, и к 60 годам – 85 и 50%, соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена (рисунок 2). В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГХС резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГХС, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то, что СГХС является моногенным заболеванием, скорость развития атеросклеротического поражения артерий у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеротических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации. Таким образом, развитие ССЗ при СГХС определяется не только тем, в какой степени нарушен рецептор-опосредованный катаболизм ЛНП у данного пациента, но и присутствием других факторов риска, которые ассоциируются с развитием атеросклероза в общей популяции, т.е. курения, артериальной гипертонии, сахарного диабета и др. В последние годы было показано, что роль факторов риска могут играть и распространённые полиморфизмы других генов, не связанных с метаболизмом ЛНП и даже полиморфизмы генов, не связанных с липидным обменом. Такие генетические факторы, особенно ассоциирующиеся с гемостазом, воспалением, метаболизмом липопротеинов, самостоятельно или в комбинации со средовыми факторами способны существенно увеличивать риск ИБС даже у пациентов с наследственной ГХС, у которых риск ССЗ высок a priori.
Гомозиготная форма СГХС
Гомозиготная форма СГХС возникает в случае, когда больной наследует оба мутантных аллеля ЛНП-рецептора. Заболевание сопровождается более тяжёлыми клиническими последствиями, чем гетерозиготная форма СГХС. Вследствие полного отсутствия ЛНП-рецепторов или резкого снижения их активности (до 2-25% от нормальных значений) развивается выраженная ГХС. При этом уровень ХС ЛНП у больных с гомозиготной формой СГХС превышает аналогичный показатель здоровых сверстников в 6-10 раз, достигая 15 - 20 ммоль/л (рисунок 3). Уровень ХС ЛВП обычно снижен. Высокой концентрации ХС ЛНП в крови сопутствуют патологические изменения в коже, сухожилиях и артериях, что проявляется ранним ксантоматозом и атеросклерозом. У больных с гомозиготной формой СГХС эти изменения появляются раньше, и выражены в значительно большей степени, нежели у больных с гетерозиготной формой заболевания. Наряду с выраженным кожным ксантоматозом у больных с гомозиготной СГХС почти всегда поражаются корень аорты и аортальный клапан. Характерно появление плоских ксантом на тыльной поверхности межпальцевых перепонок кистей, ягодицах, в локтевой и подколенной ямках (рисунок 4). Туберозные (бугорчатые) ксантомы на разгибательной стороне локтей и коленях появляются позже. Ксантомы всегда встречаются в ахилловых сухожилиях и сухожилиях-разгибателей кисти. Нередко в анамнезе у больных отмечаются рецидивирующие ахилловы тендовагиниты и полиартралгии. При аускультации сосудов можно выявить шумы, наиболее отчетливые в проекции аортального клапана. У многих больных ещё в детстве развивается стенокардия напряжения вследствие аортального стеноза и коронарного атеросклероза. Описаны отдельные случаи развития ИМ у детей с СГХС в 2-х летнем возрасте. Продолжительность жизни нелеченных пациентов не превышает 25 -30 лет.
У гомозиготных больных с дефектом гена, кодирующего синтез апопротеина В-100, основного белка частиц ЛНП, являющегося лигандом для ЛНП рецепторов, клинические проявления гиперхолестеринемии выражены в меньшей степени чем у больных с мутацией гена рецептора ЛНП. У этих больных имеет место более благоприятный прогноз заболевания и они лучше отвечают на гиполипидемическую терапию. Клиническая дифференцировка этих разных генетических аномалий часто затруднительна и в этих случаях правильный диагноз позволяют поставить методы генетических исследований, о которых речь пойдет ниже.
3. ДНК диагностика семейной гиперхолестеринемии
ДНК диагностика является наиболее точным и чувствительным методом для постановки диагноза СГХС. ДНК диагностика позволяет выявить дефект гена уже пренатальном периоде, в том числе на единичных клетках зародыша. Другие методы для этих целей абсолютно не пригодны. Существенным преимуществом ДНК-диагностики является возможность выявления СГХС у детей, у которых еще нет гиперхолестеринемии и тем более ИБС [12, 13]. ДНК-диагностика позволяет начать превентивную терапию до развития ИБС, что чрезвычайно существенно, поскольку, чем раньше начата терапия, тем больше шансов предотвращения ИМ и инсультов. Актуальность ранней диагностики определяется и тем, что в настоящее время зачастую диагноз СГХС ставится уже после развития ИБС[14].
Локус LDLR находится на 19 хромосоме p13.1–13.3. Ген содержит около 45 000 пар оснований, 18 кодирующих областей (экзонов) и 17 некодирующих областей (интронов)[18]. В настоящее время в мире известно более 1000 мутаций в гене ЛНП, приводящих к развитию СГХС. Большинство из этих мутаций-86.7% микроперестройки (длина изменений 1-24 п.н.), 13.3% макроперестройки (длинной>25п.н.). 6.6% из микроперестроек мутации с нарушенным сплайсингом, 21.1% микроделеции, микроинсерции, 58.9% одиночные замены. Все эти мутации распределены практически равномерно по длине гена, т.е. отсутствуют так называемые "горячие точки"- участки гена в которых чаще чем в других встречаются мутации. В тоже время популяционный спектр мутаций гена LDLR неоднороден. Все популяции мира можно разделить на несколько групп, в зависимости от числа мутаций вызывающих в них СГХС [19, 20].
Популяции для которых характерен «эффект основателя»: евреи ашкенази, белые африканцы ЮАР, французские канадцы, исландцы, финны, характеризуются наличием 2-5 мутаций, являющихся ответственными за развитие 90-95% случаев СГХС в популяции.
Популяции средней гетерогенности: датская, норвежская, греческая, итальянская и ряд других, спектр которых представлен 20-30 различными мутациями гена ЛНП рецептора.
Популяции с высокой степенью гетерогенности: японская, английская, немецкая, где число мутаций в популяции превышает 50, и каждая встречается с частотой менее 2%.
В российской популяции на сегодня описано более 60 различных мутаций гена LDLR [21-23].
Ген APOB локализован на 2 хромосоме, его длина 43000 пар оснований, 29 экзонов, 28 интронов, кодирует 4536 аминокислот. В мире описаны всего четыре мутации гена APOB вызывающие СГХС: Arg3500Gln, Arg3500Trp, Arg3531Cys, His3543Val; из них мутация Arg3500Gln имеет наибольшую распространенность. Все эти мутации расположены в одном 26 экзоне гена, что значительно упрощает диагностику данных мутаций. Мутации гена АРОВ встречаются у 1-6% пациентов с клиническим диагнозом СГХС. В российской популяции описана только мутация Arg3500Gln, которая встречается у 4,5% пациентов с СГ, остальные мутации, по-видимому, крайне редки[24, 25].
Ген PCSK9 локализован на 1 хромосоме p32, его длина 22000 пар оснований, 12 экзонов, 11 интронов, кодирует 692 аминокислоты. СГХС вызывают мутации, увеличивающие секрецию или повышающие активность конвертазы, напротив мутации снижающие активность вызывают гипохолестеринемию. Мутации гена PCSK9 встречаются у 1-4% больных с СГХС[17, 26]. В России поиск мутаций гена PCSK9 у больных с СГХС не проводился.
Точная идентификация молекулярного дефекта при ДНК-диагностике способствует не только ранней постановке диагноза СГХС, но и позволяет выделять группы пациентов с разным прогнозом заболевания.
Основные преимущества применения ДНК-диагностики СГХС в клинической практике выглядят сегодня следующим образом [12, 13]:
- Проведение молекулярной диагностики позволяет дифференцировать между собой истинную СГ, семейный дефект АpoВ-100 и семейный дефект гена PCSK9 – клинически схожие заболевания, которые, тем не менее, различаются как по уровню ХС ЛНП, так и по риску развития ИБС. Так у носителей мутаций гена ApoB-100 отмечается более низкий уровень ХС-ЛНП и реже возникает ИБС по сравнению с носителями мутаций гена LDLR, а у носители мутации гена PCSK9 уровень ХС-ЛНП достоверно выше чем у носителей мутаций LDLR.
- Выявление патогенной мутации в генах LDLR, АРОВ или PCSK9 уже является достаточным основанием для постановки диагноза СГ, в тоже время использование уровня ХС в качестве диагностического критерия сопровождается в 10-20% случаев неправильной постановкой диагноза. И если в случае гипердиагностики речь идет лишь о более интенсивном лечении, то в случае гиподиагностики, напротив, пациенты вовремя не получают адекватного лечения.
- Проведение генетического анализа особенно показано для родственников пробанда с уже выявленной патогенной мутацией, так как в этом случае специфичность и чувствительность анализа приближается к 100% .
4. Терапия семейной гиперхолестеринемии
Терапия СГХС состоит из двух компонентов: немедикаментозного - призванного решить вопросы вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и медикаментозного - направленного на снижение ХС ЛНП и достижение его оптимального уровня. Немедикаментозные меры включают в себя соблюдение диеты, регулярную умеренную физическую активность, полное прекращение курения и поддержание веса тела на оптимальном уровне. Диета является важнейшим элементом терапии и больной должен придерживаться ее в течение всей жизни. В идеале диета для больного с СГХС назначается совместно с врачом диетологом. Однако это не всегда реально. Поэтому ниже излагаются общие требования к гиполипидемической диете: доля насыщенных (животных) жиров не должна превышать 7% от общей калорийности; полиненасыщенных жиров -10%, мононенасыщенных жиров - 10%. На долю углеводов приходится 50-60% от общей калорийности, а на долю белка -13-15% калорийности дневного рациона. Больным рекомендуется употреблять больше продуктов, содержащих грубую клетчатку, ежедневно включать в рацион питания свежие фрукты и овощи, молочные продукты с низким содержанием жира, употреблять только нежирное мясо, два- три раза в неделю мясо заменять морской рыбой. Животные жиры рекомендуется употреблять в предельно ограниченном количестве, отдавая предпочтение жирам растительного происхождения (подсолнечное и оливковое масло). В последнее время важное место в диете больных с СГХС уделяют назначению растительных стеролов и станолов, которые, являясь растительными липидами, оказывают благотворный эффект на концентрацию ХС ЛНП в плазме крови за счет конкурентного ингибирования абсорбции ХС в тонком кишечнике. Было показано, что назначение растительных стеролов/станолов(1,5- 2,0 г в день) детям с СГХС вело к снижению концентрацию ХС ЛНП на 10-15% [12]. Специалистами по лечебному питанию разработаны пищевые продукты в виде маргаринов и кисломолочных продуктов, обогащенных этими растительными липидами. К другим полезным продуктам, которые могут быть рекомендованы больным с СГХС, относятся овсянка, цельные злаки, виноград, льняное масло, орехи и чеснок.
Однако большинство больных с СГХС нуждаются в назначении медикаментозной терапии, которая позволяет снизить уровень ХС ЛНП на 40-50%, что недостижимо при соблюдении только диеты. Назначают средства, избирательно снижающие уровень ХС ЛНП к которым относятся статины (ингибиторы гидроксиметилглутарил - коэнзим А редуктазы- фермента, регулирующего скорость биосинтеза ХС из ацетата), секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы) и эзетимиб - селективный ингибитор абсорбции ХС в стенке тонкого кишечника. Другие гиполипидемические средства (никотиновая кислота и фибраты) назначают в дополнение к терапии статинами только в случаях сопутствующей гипертриглицеридемии.
Статины являются препаратами первого ряда в лечении СГХС. Во многих рандомизированных исследованиях была доказана их эффективность по снижению сердечно-сосудистых осложнений и смертности у различных категорий больных. Рандомизированных исследований, в которых бы результаты гиполипидемической терапии у больных СГХС оценивались по конечным точкам, не существует, однако были проведены клинические исследования, в которых результаты оценивались по суррогатным точкам, таким как динамика атеросклероза в коронарных артериях, толщины комплекса интима - медиа в сонных артериях, пробы с реактивной гиперемией. Все эти исследования продемонстрировали несомненную эффективность назначения статинов больным с СГХС. Чаще других у больных с СГХС назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении ХС ЛНП. Особенностью назначения статинов у больных с СГХС является необходимость назначения их в достаточно высокой дозе, которая бы могла обеспечить снижение уровня ХС ЛНП на 45-50%. Симвастатин является наиболее хорошо изученным препаратом. В исследовании Alonso et al., в котором симвастатин назначали больным с СГХС в дозе 40-80 мг в течение 1 года, уровень ХС ЛНП снизился на 41%, что сопровождалось существенным повышением кровотока в плечевой артерии по данным пробы с реактивной гиперемией [28]. В нашем отделе у больных СГХС было проведено сравнительное исследование двух доз симвастатина 20 и 80 мг, которое показало более высокую гиполипидемическую активность симвастатина в дозе 80мг. Лечение, которое продолжалось 76 недель, сопровождалось снижением общего ХС на 36%, ХС ЛНП на 42% и повышением уровня ХС ЛВП на 14,7%, прием же симвастатина в дозе 20 мг, соответственно снижал уровень общего ХС на 30,7%, ХС ЛНП на 34% и повышал уровень ХС ЛВП на 12,4% [28]. Эти данные подтверждают целесообразность применения симвастатина в высокой дозе для достижения целевого уровня липидов у больных СГХС.
Препарат Аторвастатин является более мощным по своему гиполипидемическому эффекту средством, нежели симвастатин. Наши данные показали, что прием аторвастатина в дозе всего лишь 20 мг в день снижает уровень ХС ЛНП на 41% у больных с гетерозиготной формой СГХС [29.]. Что касается больных с гомозиготной формой СГХС, терапия которых, как правило, сопряжена с трудностями подбора оптимальной дозы, то у них оправдано назначение аторвастатина в дозе 80 мг, что позволяет снизить уровень ХС ЛНП на 28-30%. Увеличение дозы аторвастатина до 120 – 160 мг не ведет к дальнейшему снижению ХС ЛНП [30].
Препарат Розувастатин является наиболее сильным на сегодняшний день гипохолестеринемическим средством. Он разрешен к клиническому применению в дозах от 10 до 40 мг. Уровень ХС ЛНП, при назначении розувастатина в указанных дозах, снижается на 40 - 58%, т.е. в значительно большей степени, чем при назначении других статинов. В таблице 4. представлены дозы статинов, при назначении которых в большинстве случаев наблюдают снижение уровня ХС ЛНП на 30-40%.
Статины даже в высоких дозах хорошо переносятся больными и побочные эффекты в виде повышения печеночных ферментов, миопатии и рабдомиолиза наблюдаются редко. Однако контроль печеночных ферментов (АСТ и АЛТ, креатинкиназы) следует проводить регулярно с интервалом один раз в месяц. В случаях, когда ферменты АСТ и АЛТ превышают три верхних предела лабораторной нормы, а фермент креатинкиназа в 5 раз верхний предел лабораторной нормы лечение следует прекратить до нормализации показателей, после чего вернуться к терапии статинами, применяя их в меньшей дозе или комбинируя с другими гиполипидемическими средствами.
Секвестранты желчных кислот (СЖК) являются ионообменными смолами, к которым относятся холестирамин, колестипол и колесевелам. СЖК снижают уровень ХС ЛНП на 10-25% в зависимости от дозы, за счет связывания пищевого и билиарного ХС в просвете тонкого кишечника. Холестирамин назначают в дозе 8-24 гр. в день, колестипол - в дозе 5-30 гр. в день в виде порошка, который растворяют в жидкости, колесевелам - в дозе 3,75 г в день в виде таблеток (в одной таблетке содержится 625 мг). После того, как в клинической практике стали широко применять статины, СЖК используются главным образом в качестве дополнительных средств к основной терапии у больных с СГХС. В 50% случаев СЖК могут вызывать запоры, метеоризм и диспепсию; многие больные отказываются их принимать из-за неприятных вкусовых ощущений. СЖК могут снизить всасываемость других препаратов при их совместном назначении. Неприятные органолептические свойства существенно ограничивают применение этих препаратов. Колесевелам, который назначают в таблетках, лишен этого негативного свойства СЖК. Нужно сказать, что СЖК практически исчезли с аптечных прилавков России, о чем приходится только сожалеть, поскольку в ряде случаев, например у детей, беременных или кормящих женщин с СГХС они являются препаратами выбора, т.к. не всасываются в кровь и не обладают системным действием опасным для развития плода или грудного ребенка.
Эзетимиб – гиполипидемический препарат, который ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС в тонком кишечнике за счет снижения транспорта ХС через стенку кишечника. Монотерапия эзетимибом сопровождается снижением ХС ЛНП в сыворотке крови всего лишь на 15-17%. Однако при комбинации эзетимиба со статинами гиполипидемический эффект существенно возрастает. Так добавление 10 мг эзетимиба к 10 -20 мг симвастатина приводит к такому же гиполипидемическому эффекту, как и при назначении 80 симвастатина. Такое же явление наблюдается при комбинировании эзетимиба со всеми другими статинами. Комбинация статинов с эзетимибом открывает более широкие возможности для эффективной коррекции гиперхолестеринемии у больных с СГХС, без опасения получить побочные эффекты, наблюдаемые при монотерапии статинами в высоких дозах [31.]. отерапия эзетимибом ведет к снижению ХС ЛНП в среднем на 15-17%.а. Ввиду того, что эзетимиб также свободен от побочных явлений, присущих СЖК, его все чаще применяют в комбинации со статинами у больных с гетерозиготной и гомозиготной формами СГХС.
Фибраты и никотиновая кислота для лечения СГХС в качестве монотерапии не применяются, и назначаются только в случаях, когда гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицеридемией или низкой концентрацией ХС ЛВП.
Экстракорпоральная терапия в лечении СГХС. Необходимо сказать об экстракорпоральной терапии в лечении СГХС. Это очень важный компонент гиполипидемической терапии, в особенности, когда речь идет о больных, рефрактерных к статинам или тех, кому они противопоказаны. В первую очередь речь идет о беременных женщинах и детях с тяжелыми формами СГХС. В качестве экстракорпоральных методов применяют плазмаферез или селективную сорбцию ХС ЛНП из плазмы крови. Плазмаферез сравнительно прост в техническом исполнении, не столь затратен как методы селективной сорбции. Однако в силу своей неизбирательности по удалению различных компонентов плазмы, плазмаферез должен сопровождаться применением дорогостоящих замещающих растворов, прежде всего 5% раствора альбумина. Донорская плазма в настоящее время практически не применяется из-за опасности передачи с компонентами крови гепатита или ВИЧ инфекции. Селективная сорбция ХС ЛНП (имунноферез, каскадная пламафильтрация), позволяет проводить процедуру без замещающих растворов. Этот вид терапии хорошо переносится и дает замечательный результат по снижению ХС ЛНП в первую очередь у больных с гомозиготной формой СГХС [32.] Ниже, в таблице 5. приводятся варианты комбинированной терапии у больных с СГХС.
Какие целевые уровни ХС ЛНП должны быть достигнуты в процессе терапии или, по крайней мере, к чему нужно стремиться? Поскольку больные с СГХС относятся к категории пациентов с высоким риском развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений, то в идеале следует достичь уровня ХС ЛНП равного 2,6ммоль/л, то есть такого, к которому мы стремимся у больных с уже существующей ИБС. Однако, достижение оптимального целевого уровня далеко не всегда возможно даже при применении всех современных методов лечения. В таких случаях рекомендуется, применяя рекомендуемые для этого дозы статинов (Табл 4.) в комбинации с другими препаратами и экстракорпоральными методами (Табл.5) снизить уровень ХС ЛНП на 45 - 50% от исходного уровня и поддерживать его на этом значении. Считается, что при таком снижении ХС ЛНП прогрессирование атеросклеротического процесса существенно замедляется.
Нужно заметить, что в то время, когда статинов еще не было, у больных с СГХС применяли хирургическое лечение, в частности, метод частичного илеошунтирования, в результате которого блокировалось всасывание ХС в просвете кишечнике. Этот метод давал хорошие результаты по снижению уровня ХС, однако послеоперационный период сопровождался во многих случаях тяжелыми побочными явлениями в виде профузных поносов, развитии анемии из-за нарушения всасываемости витамина В12 и фолиевой кислоты. Внедрение статинов в клиническую практику позволило отказаться от хирургического вмешательства. Не оправдали возлагавшихся на них надежд методы трансплантации печени и генной терапии, поскольку достигаемый при их применении эффект был кратковременным, а необходимый в таких случаях прием иммуносупресивных и цитостатических препаратов приводил к развитию тяжелых побочных реакций в виде отторжения трансплантированного органа или развития рабдомолиза.
Большой опыт, накопленный в международной медицинской практике, а также наш собственный, более чем 25 летний опыт лечения тяжелых больных с СГХС показал, что рационально организованная терапия позволяет в несколько раз снизить частоту развития у них любых проявлений ИБС и существенно продлить жизнь. Важно отметить, что терапию нужно начинать в детском возрасте, обычно с 8-10 лет, и продолжать ее в течение всей жизни, периодически корригируя в зависимости от этапа развития заболевания и достигнутых результатов.
Список литературы
- Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:214-225
- Müller C. Xanthomata, hypercholesterolemia, angina pectoris. Acta Med Scand 1938;89:75-84
- Khachadurian AK. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia. Am J Med 1964;37:402-407
- Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986;232:34-47
- Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic basis of inherited disease. Vol.120. New York: McGraw-Hill; 2001:2863-2913
- Малышев П.П., Рожкова Т.А., Соловьёва Е.Ю., и др. Фенотипические особенности гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Терапевтический архив 2007; №9
- World Health Organization. The World Health Report 2002: Reducing Risks, Promoting Healthy Life. Geneva: World Health Organization; 2002
- WHO-Human Genetics, DoNDP, Familial Hypercholesterolaemia - Report of a second WHO Consultation, ed. WHO. 1999, Geneva
- Fouchier SW, Defesche JC, Umans-Eckenhausen MAW, et al. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in the Netherlands. Hum Genet 2001;109:602-615
- Малышев П.П., Рожкова Т.А., Соловьёва Е.Ю., и др. Развитие ишемической болезни сердца при гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006;№5:5-13
- Малышев П.П. Фенотипические особенности и молекулярная основа моногенных форм гиперхолестеринемии. Автореф дисс … докт, Москва, 2006
- Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004; 173:55–68.
- Leren TP. Cascade genetic screening for familial hypercholesterolemia. Clin. Genet 2004: 66: 483–487.
- Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis. 1999 Jan;142(1):105-12.
- Hobbs HH, Brown MS and Goldstein JL. “Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia.” Hum Mutat 1992; 1: 445-466
- Soria LF, Ludwig EH, Clarke HRG, et al. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:587-591
- Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et ai. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6.
- Joep C. Defesche. Low-density lipoprotein receptor—its structure, function, and mutations. SEMINARS IN VASCULAR MEDICINE/VOLUME 4, NUMBER 1 2004
- LDL-Receptor Database. Available at: http://www.ucl.ac.uk/fh.
- LDL-Receptor Database. Available at: http://www.umd.necker.fr
- Мешков АН, Стамбольский ДВ, Крапивнер CР и др. Мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии. Кардиология 2004;№9:58-61
- Zakharova Faina M, Damgaard Dorte, Mandelshtam Michail Y, et al. Familial hypercholesterolemia in St.-Petersburg: the known and novel mutations found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia. BMC Medical Genetics 2005, 6:6 doi:10.1186/1471-2350-6-6.
- LDL-Receptor Database. Available at: http://www.iemrams.spb.ru:8101/russian/molgenru/fh/fh-rus.htm
- Boren J, Ekstrom U, Agren B, et al. The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100. J Biol Chem 2001;276:9214-9218
- Малышев П.П., Мешков А.Н., Котова Л.А., Кухарчук В.В. Семейный дефект аполипопротеина В-100: молекулярная основа заболевания и клинико-биохимические особенности пациентов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(6):40-45.
- Humphries SE, Whittall RA, Hubbart CS, et al. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J Med Genet. 2006 Dec;43(12):943-9
- Alonso R, Mata P, De Andres et al. Sustained long-term improvement of arterial endothelial function in heterozygous familial hypercholesterolemia рatients treated with atorvastatin. Atherosclerosis 157 (2001)423-9.
- Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Балахонова Т.В. и др. Рандомизированное исследование ESCAPE: Симвастатин 20-80 мг у больных с семейной гиперхолестеринемией и ИБС. Часть 1. Гиполипидемическая эффективность и переносимость.
- Сусеков А.В., Балахонова Т.В. О.В. Погорелова и др. Аторвастатин 20 мг в сутки при лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией. Кардиология
- Raal F.J., Pappu A.S., Illingworth D.R. et al. Inhibition of cholesterol synthesis by atorvastatin in homozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 150 (2000)421-428.
- Сусеков А.В. Эзетимиб, ингибитор абсорбции холестерина: новые возможности в лечении дислипидемий и атеросклероза. Тер.архив 2005
- Покровский С.Н., Коновалов Г.А., Трахт И.Н., и др. Плазмоиммуносорбция липопротеидов низкой плотности в лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией Тер.архив, № 7, 1991, 65-68