А.Н. Мешков
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий; Москва, Россия.
Введение
Крупные эпидемиологические исследования достоверно показали, что гиперхолестеринемия (ГХС) является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца [1, 2]. А коррекция гиперхолестеринемии посредством приема ингибиторов ГМГ-коА редуктазы (статинов) как для первичной, так и для вторичной профилактики ИБС существенно снижает частоту осложнений и смерти от данного заболевания [3-5]. В тоже время, данные о влиянии ГХС на развитие инсульта противоречивы. Однако применение статинов у пациентов с ИБС и церебро-васкулярными заболеваниями снижает риск развития у них инсульта [3,4,6,7]. В данном обзоре будут представлены данные о влиянии гиперхолестеринемии на риск развития инсультов, о месте статинов в профилактики инсультов, и о возможных механизмах действия статинов в снижении риска инсульта.
Гиперхолестеринемия и риск развития инсульта
Изменения уровня сывороточных липидов, таких как холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП являются хорошо изученными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Уровни ХС и ХС ЛПНП имеют прямую связь со степенью риска развития ИБС, а с уровнем ХС ЛПВП риск развития ИБС имеет обратную зависимость. Однако, роль ХС и ХС ЛПНП в развитии инсульта противоречива: мета-анализ из 45 проспективных исследований, которые включали 450000 пациентов (в общей сложности 7,3 млн. пациентов-лет, со средним периодом наблюдений 16 лет) и 13000 случаев инсульта не обнаружил ассоциаций между уровнем ХС и риском развития инсульта [8]. Другой мета-анализ выявил увеличение риска развития инсульта на 20% только у пациентов с уровнем ХС выше, чем 220 мг/дл. Повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП также увеличивало риск инсульта [9]. В исследовании «The Copenhagen City Heart Study» уровень ХС имел положительную корреляцию с риском развития не геморрагического инсульта, но только начиная с уровня 8 ммоль/л и выше [10]. Анализ когортных исследований показал, что риск ишемического инсульта возрастает по мере увеличения концентрации ХС ЛПНП: на 15% на каждый 1 ммоль/л увеличения уровня ХС ЛПНП. И напротив, риск геморрагического инсульта возрастает при снижении уровня ХСЛПНП: на 19% на каждый сниженный 1 ммоль/л уровень ХС ЛПНП [11]. Есть несколько возможных объяснений этим противоречиям. Во-первых, в большинстве исследований когорты составлялись из молодых пациентов с высоким риском развития у них ИБС и инфаркта миокарда, а ишемический инсульт является заболеванием, которое происходит, как правило, в более старшем возрасте, чем ИБС, и в этих исследованиях пациенты имели больший риск умереть от инфаркта миокарда, чем от инсульта. Во-вторых, в этих исследованиях цереброваскулярные события зачастую не разделяются, на ишемические и геморрагические. В исследовании «The Multiple Risk Factor Intervention Trial» было показано что риск смерти от ишемического инсульта возрастал при повышении уровня ХС ЛПНП, и напротив, при снижении уровня ХС ЛПНП возрастал риск смерти от геморрагического инсульта, что может свидетельствовать о наличие U - образной зависимости риска смерти от инсульта и уровнем ХС ЛПНП [12]. Данная U - образная зависимость может маскировать связь между уровнем ХС ЛПНП и риском ишемического инсульта при совместном подсчете с геморрагическими инсультами. И, в-третьих, причиной ишемического инсульта могут быть тромбоэмболические события не связанные с уровнем ХС ЛПНП и поэтому, также маскирующие связь между уровнем ХС ЛПНП и риском ишемического инсульта.
Толщина комплекса интима-медиа, жесткость артерий, атеросклероз и статины
Толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) является сильным предиктором развития атеросклероза и стенозирования сонных артерий, а степень их стенозирования строго ассоциирована с риском инсульта [13]. По данным мета-анализа 9 исследований лечение статинами уменьшает ТКИМ сонной артерии, и это уменьшение строго коррелирует со снижением уровня ХС ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП на 10% уменьшает ТКИМ сонной артерии на 0,73% в год [95% доверительные интервал (CI) = 0.27-1.19] [14].
Жесткость артерий также является независимым предиктором развития сердечнососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт, что было показано в исследованиях «The Rotterdam Study» и «The Dublin Outcome Study», в исследовании Masahiro Kikuya и в ряде других исследований [15-17]. Статины достоверно снижают жесткость артерий у пациентов с ИБС – исследование ФАРВАТЕР, в исследовании Smilde TJ у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, в исследовании Mäki-Petäjä KM у пациентов с ревматойдным артритом [18-20].
Статины для первичной профилактики инсульта
Снижение риска инсульта от применения статинов при первичной профилактике инсультов у пациентов с ИБС или высоким риском ее развития хорошо изучено и доказано многочисленными исследованиями. В одном из последних мета-анализе, проведенного по результатам 42 исследований и включавшего более 121000 пациентов было показано, что прием статинов снижает риск развития любого инсульта: относительный риск (OР) 0,84 (95% доверительный интервал, 0.79-0.91) размер выборки 121285 пациентов. ОР смерти от любых причин также был ниже при применении статинов 0,88 (95% CI, 0.83-0.93) размер выборки 116080 пациентов. В 17 исследованиях с числом пациентов 57599 человек прием статинов снижал ОР сердечно-сосудистой смертности 0,81 (95% CI, 0.74-0.90). В 11 исследованиях включавших 58604 человек статины снизили ОР развития ишемических инсультов и ТИА 0,81 (95% CI, 0.69-0.94). При этом статины не влияли на риск геморрагического инсульта 0,94 (95% CI, 0.68-1.30) у 54334 пациентов включенных в анализ. Характеристика исследований вошедших в данный мета-анализ представлена в таблице 1 [21].
Статины для вторичной профилактики инсульта
Исследование SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) это первое и единственное исследование по вторичной профилактике инсульта статинами у пациентов без ишемической болезни сердца. Это двойное-слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование, в котором изучалось влияние агрессивной гиполипидемической терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут на частоту специальных цереброваскулярных конечных точек. Критериями включения были: предшествующие инсульт или ТИА, уровень ХС ЛПНП 2,58-4,91 ммоль/л, отсутствие ИБС. Первичной конечной точкой было время развития повторного инсульта. В это исследование было включено 4731 пациентов, которые перенесли инсульт или ТИА в последние 6 месяцев и которые были рандомизированы на группу лечения и плацебо. После 6 лет наблюдения у 265 пациентов в группе аторвастатина развился повторный инсульт по сравнению с 311 в контрольной группе. Отмечалось 16% снижения риска развития повторного инсульта при применении аторвастатина ОР = 0,84 (95% ДИ = 0.71-0.99). При анализе вторичных конечных точек было выявлено 23% снижение риска развития инсульта или ТИА ОР= 0,77, 95% ДИ = 0.67-0.88), с 375 событиями в группе аторвастатина по сравнению с 476 случаями в группе контроля. Кроме того, на 35% сократилось число коронарных событий ОР = 0,65, 95% ДИ= 0,49 - 0,87) [22].
Результаты данного исследования послужили причиной внесения изменений в клинические рекомендации и позволили рассматривать наличие инсульта или ТИА как эквивалент ИБС при назначении статинов.
Возможные механизмы действия статинов в предотвращении инсультов
Исходя из всего вышеизложенного, видно значительную роль статинов как средства для профилактики инсульта. Интересен факт, что другие гиполипидемические средства не снижают риск развития инсульта [23]. Вероятно всего, что снижение риска инсульта при терапии статинами обусловлено не только их эффектом на снижение ХС ЛПНП, но и плейотропными эффектами. В настоящее время предложено большое число механизмов для объяснения защитного действия статинов в предотвращении инсульта: влияние на функцию эндотелия, пролиферацию клеток, уменьшение окислительного стресса и стабилизация атеросклеротических бляшек. Хорошо изучены влияние повышения концентрации воспалительного биомаркера CRP (C-реактивного белка) на возникновение атеросклероза и его осложнений, а также влияние статинов на снижение уровня CRP[24-26]. Кроме того, статины снижают риск развития мерцательной аритмии, которая является одной из причин тромбоэмболий сосудов головного мозга и развития инсульта [27,28]. В дополнение к их влиянию на снижение липидов и торможение воспаления, статины могут также оказывать независимое нейропротективное воздействие, эффекты которого видны не только у больных с инсультами, но и при болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе [29,30].
Заключение
Прием статинов существенно снижает риск развития инсульта у пациентов с ИБС или у пациентов высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Применение статинов у данных групп пациентов не приводит к увеличению риска геморрагического инсульта или онкологических заболеваний. При вторичной профилактике инсульта, использование статинов снижает риск развития повторного инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений. И это лечение следует начинать вскоре после развития первого инсульта. Однако необходимы дальнейшие исследования по вторичной профилактики инсульта с помощью статинов, которые подтвердят эффективность и безопасность данной стратегии.
Список используемой литературы
1 Kannel WB: Contributions of the Framingham Study to the conquest of coronary artery disease. Am J Cardiol 1988; 62: 1109–1112.
2 Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB: Prediction of coronary heart disease using risk factor categories.
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
4. Sacks FM, Pfeffer MA, Moyи LA, et al: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 336: 1001–1009.
5. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615–1622.
6. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366:1267–1278.
7. SPARCL Investigators: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549–559.
8. Prospective Studies Collaboration: Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke. Lancet 1995; 346: 1647–1653.
9. Sacco RL, Benson RT, Kargman DE, et al: High density lipoprotein cholesterol and ischemic stroke in the elderly: the Northern Manhattan Stroke Study. JAMA 2001; 285:2729–2735.
10. Lindenstrom E, Boysen G, Nyboe J: Influence of total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, and triglycerides on risk of cerebrovascular disease: the Copenhagen City Heart Study. BMJ 1994; 309: 11–15.
11. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR: Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischemic heart disease, and stroke; systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1423–1429.
12. Iso H, Jacobs DR, Wentworth D, et al: Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. N Engl J Med 1989; 320: 904–910.
13. Zureik M, Touboul PJ, Bonithon-Kopp C, Courbon D, Berr C, Leroux C, Ducimetiere P: Cross-sectional and 4-year longitudinal associations between brachial pulse pressure and common carotid intima-media thickness in a general population. The EVA study. Stroke 1999; 30: 550–555.
14. Amarenco P, Labreuche J, Lavallйe P, Touboul PJ: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis. Systematic review and up to-date meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902–2909.
15. Francesco U.S. Mattace-Raso, Tischa J.M. van der Cammen, Albert Hofman et al. Arterial Stiffness and Risk of Coronary Heart Disease and Stroke The Rotterdam Study. Circulation. 2006;113:657-663.
16. Dolan E, Thijs L, Li Y, Atkins N, McCormack P, McClory S, O’Brien E, Staessen JA, Stanton AV. Ambulatory arterial stiffness index as a predictor of cardiovascular mortality in the Dublin Outcome Study. Hypertension. 2006;47:365–370.
17. Masahiro Kikuya, Jan A. Staessen, Takayoshi Ohkubo, et al. Ambulatory Arterial Stiffness Index and 24-Hour Ambulatory Pulse Pressure as Predictors of Mortality in Ohasama, Japan. Stroke. 2007;38:1161-1166.
18. А.В. Сусеков, Т.А. Рожкова, М.И. Трипотень и др. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: Часть II. Эффект аторвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6 (3) 68-75
19. Smilde TJ, van den Berkmortel FW, Wollersheim H, van Langen H, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. The effect of cholesterol lowering on carotid and femoral artery wall stiffness and thickness in patients with familial hypercholesterolaemia. Eur J Clin Invest. 2000 Jun;30(6):473-80.
20. Mäki-Petäjä KM, Booth AD, Hall FC et al. Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 28;50(9):852-8.
21. O'Regan C, Wu P, Arora P, Perri D, Mills EJ. Statin therapy in stroke prevention: a meta-analysis involving 121,000 patients. Am J Med. 2008 Jan;121(1):24-33
22. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):549-59.
23. Corvol JC, Bouzamondo A, Sirol M, Hulot JS, Sanchez P, Lechat P. Differential effects of lipid-lowering therapies on stroke prevention. A meta-analysis of randomized trials. Arch Intern Med 2003;163:669–676.
24. Moonis M, Kane K, Schwiderski U, Sandage BW, Fisher M: HMG-CoA reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome. Stroke 2005; 36: 1298–1300.
25. Amarenco P, Lavallйe P, Touboul PJ: Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet Neurol 2004; 3: 271–278.
26. Bellosta S, Ferri N, Bernini F, et al: Non-lipid-related effects of statins. Ann Med 2000; 32: 164–176.
27. Young-Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, Blatt CM, Graboys T, Bilchik B, Ravid S. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;92:1379–1383.
28. Ozaydin M, Varol E, Aslan SM, Kucuktepe Z, Dogan A, Ozturk M, Altinbas A. Effect of atorvastatin on recurrence rates of atrial fibrillation after electrical cardioversion. Am J Cardiol 2006;97:1490–1493.
29. Schmeer C, Kretz A, Isenmann S. Statin-mediated protective effects in the central nervous system: General mechanisms and putative role of stress proteins. Restor Neurol Neurosci 2006;24:79 –95.
30. Bifulco M, Malfitano AM, Marasco G. Potential therapeutic role of statins in neurological disorders. Expert Rev Neurother. 2008 May;8(5):827-37.