Т.В. Чепетова, А.Н. Мешков.
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва
Цель обзора – дать современные представления об этиологии и патогенезе гипертриглицеридемии, а так же ее причинной роли в развитии ряда заболеваний. В обзоре приведены данные об обмене триглицеридов в норме, об основных причинах гипертриглицеридемии, ее клиническом значении и диагностических подходах у пациентов с этим нарушением. Гипертриглицеридемия, несмотря на важную роль в развитии атеросклероза, панкреатита, болезни Альцгеймера, преэклампсии, остается мало освещенной проблемой для практикующего врача.
Ключевые слова: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, диагностика, атеросклероз, ИБС.
Summary
The main goal of the review is to give recent visions about ethiology and pathology of hypertriglyceridemia, also It`s to give new information about hypertriglyceridemia`s role in the genesis of some diseases. There are data about metabolism of triglycerides at normal and patholody pathways, clinical signs of hypertriglyceridemia and recent diagnostical methodes in the review. Despite a very important role in the pathway of the atherosclerosis, in genesis of pancreatitis, Alzheimer`s disease, preeclampsia , hypertriglyceridemia is still studied very littl.
Key words: hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, diagnostica, atherosclerosis,CHD.
Введение
Ведущей причиной смертности с середины 20 - начале 21 веков в индустриальных странах является ишемическая болезнь сердца (ИБС) в результате атеросклероза коронарных сосудов. В патогенезе ИБС основное внимание сфокусировано на холестерине липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) как основном факторе риска. Однако у многих пациентов с ИБС отмечается дислипидемия, характеризующаяся комбинацией отклонений уровней триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) плазмы крови даже без повышения уровня ХС ЛПНП [1]. Гипертриглицеридемия может являться ключевым фактором в развитии ИБС, поскольку в ряде исследований продемонстрирована связь между повышенным уровнем ТГ плазмы и увеличением риска ИБС даже после исключения других факторов риска [2]. Например, в исследовании PROCAM было показано отчетливое увеличение риска инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной сердечной смерти при повышении уровня ТГ от 2,3 до 9,0 ммоль/л, особенно когда отношение ЛПНП/ЛПВП превышало 5 [3]. Helsinki Heart Study отметило, что риск ИБС увеличивается в 3,8 раза при отношении ХСЛПНП к ХС ЛПВП более 5 на фоне уровня триглицеридов более 2,3 ммоль/л [4]. The Copenhagen Male Study продемонстрировало, что при повышении уровня ТГ более 1,6 ммоль/л частота случаев ИБС возрастала с 4,6% до 11,5%[5]. В одном из крупных мета-анализов Hokanson и Austin было подтверждено, что ТГ являются независимым фактором риска ИБС, при этом повышение уровня ТГ на 1,0 ммоль/л сопровождалось увеличением риска заболевания на 32% у мужчин и на 76% у женщин [6].
Помимо этого, гипертриглицеридемия (ГТГ) ассоциируется с рядом других заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, артериальная гипертония, панкреатит, преэклампсия [7,8,9].
В повседневной клинической практике врачи (кардиологи, терапевты, хирурги и др.) сталкиваются с тем или иным видом нарушений липидного обмена. Однако, если гиперхолестеринемия довольно хорошо освещена в литературе, то теме гипертриглицеридемии уделено меньше внимания. Настоящий обзор ставит своей целью дать современные представления об этиологии, патогенезе и клинической диагностике различных форм гипертриглицеридемии.
Метаболизм триглицеридов
В метаболизме триглицеридов можно условно выделить два пути: экзогенный и эндогенный [1,3]. Экзогенный путь: На начальном этапе жир, поступающий с пищей и подвергщийся процессам пищеварения в кишечнике, поступает в виде b-моноглицеридов, a-моноглицеридов, глицерина и жирных кислот в энтероциты посредством мицеллярной диффузии. В энтероцитах происходит ресинтез из этих компонентов эндогенных триглицеридов и фосфолипидов. Холестерин попадает в энтероцит путем как простой диффузии, так и активным транспортом с участием белков транспортеров семейства АВС. В энтероцитах также синтезируются апобелки (апо В48, апо АI, апо АII, апо АIV). Все эти компоненты, соединяясь в цистернах ГЭР (гладкоэндоплазиатического ретикулума), образуют хиломикроны [3,10,11].
Хилимикроны секретируются в кровоток, где транспортируют жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды к периферическим тканям (преимущественно сердечная и скелетная мускулатура, жировая ткань, молочные железы) [12]. В результате контакта хилимикрон со стенкой капилляров периферических тканей и гидролиза под действием липопротеинлипазы, находящейся на эндотелии сосудов, происходит образование ремнант хиломикрон с освобождением свободных жирных кислот, которые в свою очередь захватываются CD36 рецепторами периферических тканей [13]. Следует отметить, что для активации ЛПЛ необходимо участие апо СII, в то время как апо СIII выступает в качестве ингибитора липопротеинлипазы [14].
Ремнантные частицы, содержащие триглицериды, фосфолипиды, холестерин, апо С, апоЕ, апоВ-48, захватываются ЛПНП - рецептором печени и периферических тканей, LRP(lipid releted protein)-рецептором печени, а также ЛПОНП - рецептором периферических тканей (скелетная и сердечная мускулатура, жировая ткань, мозг) [10,11,13]. ЛПНП-рецептор находится в печени, половых железах, надпочечниках, осуществляет специализированный захват частиц, содержащих апоВ-100 и апоЕ4 (преимущественно ЛПНП, ЛППП, ремнант ХМ)[12,13]. LRP-рецептор функционирует в печени, имеет структурное сходство с ЛПНП-рецептором и взаимодействует с апоЕ4 [13]. Что касается функционирования ЛПОНП-рецептора, то следует обратить внимание на то, что он работает в сложной взаимосвязи с ЛПЛ, гидролизующей ХМ и ремнанты ХМ. Захват хиломикрон и ремнант ХМ ЛПОНП-рецептором увеличивается в дополнении апо Е и ингибируется ЛПЛ. В противоположность ЛПНП - рецептору, ЛПОНП - рецептор связывается преимущественно с липопротеидами содержащими АпоЕ2 и АпоЕ3 [15].
Эндогенный путь условно начинается с трансформации метаболитов в печени и ресинтезе из триглицеридов, фосфолипидов, холестерина, а также апо В 100, апо Е, апо СII ЛПОНП, которые секретируются в кровоток [1,3]. В кровеном русле в результате контакта с эндотелием сосудов под действием CETP-cholesteryl ester transfer protein(фермента, переносящего эфиры холестерина), PLTP- phospholipid transfer protein (фермента, переносящего фосфолипиды) и частичного действия липопротеинлипазы ЛПОНП превращаются в ЛППП, а затем под действием печеночной липазы в малой плотности ЛПНП. ЛППП и ЛПНП, богатые ХС, подвергаются захвату периферическими тканями через ЛПНП-рецептор [13].
Поверхностные фосфолипиды и протеины, которые образуются в результате гидролиза ХМ и ЛПОНП, переходят в антиатерогенный пул ЛПВП, бедный липидами и обогащенный апо АI, синтезирующийся печенью и слизистой кишечника [16]. ЛПВП забирают свободный ХС из тканей и макрофагов с помощью АВС-А1 транспортера, а плазменный ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацилтрансфераза) превращает свободный ХС в эстерифицированный. ЛПВП захватываются SR-BI рецепторами печени [17].
Помимо основного участия в катаболизме триглицеридов ЛПЛ обладает некоторыми другими функциями, в частности, она способствует взаимодействию липопротеинов с эндотелиальной поверхностью, тем самым увеличивая захват атерогенных ремнантных частиц в печени [18]. Кроме того, показано, что увеличение уровней апо-С III—ингибитора активности как ЛПЛ, так и гидролиза хиломикрон и ЛПОНП, связано с повышением ЛПОНП и уменьшением их фракционного катаболизма, что приводит к развитию гипертриглицеридемии [14].
Патофизиологическая основа атерогенной природы триглицеридов.
Гипертриглицеридемия может влиять на развитие ИБС несколькими путями. Во-первых, ХМ, ЛПОНП и их ремнанты могут играть прямую роль в атерогенном процессе: связывание липопротеинов, обогащенных триглицеридами, с эндотелием стенок артерий происходит одновременно с их гидролизом под действием ЛПЛ с образованием ремнант, которые могут пенетрировать сосудистую стенку и поглощаться макрофагами и гладкомышечными клетками, а высвобождающиеся из них СЖК имеют прямое повреждающее действие на эндотелий [10,11,13].Важно, что ЛПЛ, которая в норме усиливает метаболизм триглицеридов в мышцах и жировой ткани, может также обладать проатерогенным действием. Кроме того, сами макрофаги продуцируют ЛПЛ, которая может увеличивать их эндоцитоз сосудистой стенкой, однако, точные механизмы остаются неясными [18]. Во-вторых, увеличение ХМ и/или ЛПОНП стимулирует CETP-опосредованную эстерификацию ХС, в связи с чем ЛППП и ЛПНП будут больше доставлять ХС в сосудистую стенку[16,17].Кроме того, показано, что увеличение ЛПОНП сопровождается повышением секреции в плазму апоВ и может приводить к повышению ЛПНП и уменьшению ЛПВП [3]. В-третьих, связь между повышенным уровнем триглицеридов и риском ИБС основана на присутствии так называемого «атерогенного липидного профиля», представляющего собою повышение триглицеридов, малых плотных ЛПНП и снижение ХС ЛПВП. Малые плотные ЛПНП отличаются повышенной способностью к окислению и пенетрации сосудистой стенки [13]. Уменьшение уровней ЛПВП может ограничивать анти-атерогенные функции этого класса липопротеинов, включающие обратный транспорт холестерина, антиоксидантные эффекты, антипролиферативную активность [16].
Роль гипертриглицеридемии в генезе других заболеваний.
Точный патогенез вторичных панкреатитов, вызванных тяжелой гипертриглицеридемией (а так же хиломикронемией) остается неясным, предполагается, что основным является химическое повреждение эндотелия сосудов токсическими жирными кислотами и лизолектином, образующимися из хиломикрон под действием панкреатической липазы, а так же, выделяющимся в ответ на это, трипсиногеном, который нарушает микроциркуляцию в тканях поджелудочной железы [8]. В ряде исследований продемонстрировано, что сочетание гипертриглицеридемии и низкого уровня ЛПВП коррелирует с более высокими значениями АД, разница по сравнению с контрольной группой составляла до 10 мм рт. ст. [7]. Поскольку в метаболизме триглицеридобогащенных липопротеинов плазмы аполипопротеин Е играет ключевую роль, то нарушения его обмена совместно с гипертриглицеридемией могут учавствовать в развитии заболеваний, связанных с транспортом липидов. Например, существует связь между полиморфизмом гена апо Е, приводящим к его изоформе апо Е 4, и повышением ЛПНП, что существенным образом влияет на транспорт холестерина в нейронах мозга. Апо Е синтезируется и секретируется главным образом гепатоцитами печени , а в центральной нервной системе астроцитами и микроглией, оказывая важную роль на обмен плазменных липопротеинов и рост и дифференцировку нейронов. Наличие изоформы апо Е4 приводит к увеличению образования амилоидных бляшек и внутринейрональных нейрофибриллярных узелков, являющихся нейропатофизиологическими маркерами болезни Альцгеймера. Подчеркивается 4-х кратное увеличение риска развития болезни у гетерозигот и 14-ти кратный риск у гомозигот по апо Е4 [9] .
Классификация гипертриглицеридемий
В зависимости от уровня повышения ТГ принято выделять три степени гипертриглицеридемии— пограничное повышение ТГ, высокий уровень ТГ и очень высокий уровень ТГ (Таблица 1).
«Пограничное повышение триглицеридов» от 1,7 до 2.3 ммоль/л. В большинстве случаев такое повышение ТГ обусловлено факторами, связанными с образом жизни и характером питания, избыточным весом (ожирением), гиподинамией, курением, алкоголизмом. Вторичные причины ГТГ, такие как диабет II типа, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, болезнь Кушинга, липодистрофия, беременность, прием лекарств - влияющих на обмен липидов (b-блокаторы, кортикостероиды, эстрогены, тамоксифен) так же могут быть ответственны за повышение уровня ТГ. Генетические факторы играют на этом уровне меньшую роль [12,19].
Что касается приобретённых факторов, провоцирующих развитие дислипидемии вообще, проведено несколько исследований, оценивавших связь образа жизни и вредных привычек с развитием дислипидемии. Показано, что курение повышает уровень ТГ на 0,15 ммоль/л и снижает уровень ХС ЛПВП на 0,09 ммоль/л с каждыми 20 выкуренными сигаретами, а избыточное потребление алкоголя связано со значительным повышением липопротеинов, богатых ТГ, и признано одной из наиболее частых причин ГТГ; так прием алкоголя увеличивает уровень ТГ в среднем на 0,11 ммоль/л и повышает уровень ХС ЛПВП на 0,06 ммоль/л на каждые 23 г алкоголях [20,21]. В той же работе оценивались эффекты физической нагрузки. Показано, что степень влияния на липиды зависит от характера нагрузки; так, прогулка длительностью более 6000 шагов в день снижает уровень ТГ на 0,11 ммоль/л и повышает уровень ХС ЛПВП на 0,08 ммоль/л, тяжелая физическая нагрузка (бег или плавание) – на 0,11 и 0,13 ммоль/л, соответственно, на каждые 300 ккал нагрузки. Наконец, диета со сниженным потреблением насыщенных жиров и ХС приводит к снижению уровня общего ХС на 0,52 ммоль/л, ТГ на 0,45 ммоль/л и повышению уровня ХС ЛПВП на 0,13 ммоль/л [21].
Часто повышение ТГ крови обусловлено сахарным диабетом [22,23]. Показано, что количественненные и качественные изменения инсулина при диабете приводят к нарушению его взаимодействия с адипоцитами, что сопровождается усилением внутриклеточного гидролиза ТГ и высвобождением неэстерифицированных ЖК (НЭЖК). Избыток НЭЖК в условиях относительного дефицита инсулина и сниженной его активности приводит к сложным изменениям метаболизма липидов плазмы. Во-первых, повышается уровень ЛПОНП плазмы. Повышенный уровень ЛПОНП ассоциируется с постпрандиальной гиперлипидемией, которая усиливается в условиях нарушенной активности ЛПЛ. Последняя прямо коррелирует с ИБС. С другой стороны, известно, что ремнантные частицы могут переносить большее количество ХС к макрофагам, чем ЛПНП-частицы. Во-вторых, снижается уровень ХС ЛПВП плазмы. Снижение уровня ХС ЛПВП означает уменьшение выхода ХС из периферических тканей в печень. Когда уровень ХС ЛПВП снижается, антиоксидантная и антиатерогенная активность ЛПВП уменьшается. ЛПНП-частицы становятся меньшей плотности и размеров, что усиливает их окисляемость и способность пенетрировать сосудистую стенку. Кроме того, ГТГ вызывает тромбогенные сдвиги в системе коагуляции, что может способствовать развитию тромбоза. В результате отмеченных механизмов диабетическая дислипидемия высоко коррелирует с риском развития ИБС [24,25]. Подводя итог, следует сказать, что пограничное повышение ТГ часто является компонентом атерогенной дислипидемии, включающей повышенное содержание мелких плотных ЛПНП и сниженный ХС ЛПВП, и метаболического синдрома.
«Высокий уровень триглицеридов» (до 2,3- 5,5 ммоль/л). В большинстве случаев высокая ГТГ обусловлена комбинацией генетических и не генетических факторов. У многих пациентов отмечается инсулинорезистентность и метаболический синдром, а также абдоминальный тип ожирения. Однако преобладающее значение имеют генетические факторы. Во многих семьях частота этой дислипидемии значительно повышена, что свидетельствует о её наследственной природе. Выделяют три формы генетически обусловленного повышения ТГ плазмы крови.
При семейной комбинированной гиперлипидемии (СКГЛ) повышается уровень как ХС, так и ТГ. Характерной биохимической особенностью заболевания является повышенный синтез ЛПОНП в печени. СКГЛ ассоциируется с повышенным риском ИБС. Эта дислипидемия – одна из самых частых форм ГТГ, встречается у 1-3% лиц взрослой популяции и её частота возрастает до 20% у пациентов с первичным ИМ. К сожалению, какие-либо специфические клинические особенности заболевания отсутствуют. Диагноз СКГЛ обычно ставят на основании наличия у пациента повышенных уровней ХС (6 ммоль/л и более), ТГ (1,7-10 ммоль/л), апо В-100 (более 1200 мг/л), и разнообразных фенотипов ГЛП у родственников. Патогенез метаболических нарушений при СКГЛ характеризуется аномальным увеличением продукции апоВ-100 при нормальном или нарушенном клиренсе ТГ. Предполагают, что увеличение синтеза апоВ в печени связано с повышенным притоком периферических свободных жирных кислот (СЖК) вследствие дефекта метаболизма СЖК в адипоцитах. Кроме того, СЖК активируют глюконеогенез в печени. Повышение синтеза глюкозы сопровождается усилением секреции инсулина поджелудочной железой для поддержания нормогликемии и, таким образом, повышенной концентрацией инсулина плазмы, что ассоциируется с синдромом инсулинорезистентности. Нарушение гормонального влияния на уровне адипоцитов уменьшает захват ими СЖК, в результате чего напрямую повышается концентрация СЖК в плазме. Наконец, повышение СЖК в плазме и инсулинорезистентность ингибируют активность этого фермента, повышают высвобождение из эндотелиальных клеток и усиливают захват ЛПЛ печенью. Таким образом, нарушенный метаболизм СЖК патофизиологически связан с гиперпродукцией апоВ в печени, частичным дефицитом ЛПЛ и инсулинорезистентностью [26,27].
Что касается генетической основы СКГЛ, то остается неясной природа генетического дефекта. Показано, что наследование фенотипа СКГЛ сложное. Сегрегационный анализ свидетельствует о том, что уровни апоВ, ТГ, ЛПНП регулируются многими генами. Проведённые исследования определили несколько хромосомных регионов, ответственных за профиль липидных нарушений при СКГЛ, и которые значительно варьировали в разных популяциях: 1q21, 2q31, 2p25.1, 10p11.2, 11p14.1-q12.1, 16q24.1, 21q21 [26, 27].
Случаи повышения ТГ без сопутствующего повышения ХС плазмы крови у членов одной семьи относят к семейной гипертриглицеридемии (СГТГ). У многих пациентов с СГТГ также отмечается ожирение или другие проявления метаболического синдрома. Биохимические особенности этой формы дислипидемии – повышенное содержание ЛПОНП и хиломикрон, при нормальном уровне ХС плазмы крови, что фенотепически проявляется IV или V типом гиперлипидемии, так же, отмечается сниженный уровень ХС ЛПВП [28].
Причиной данного заболевания является умеренное снижение активности ЛПЛ, в результате мутаций гена ЛПЛ, причем для развития заболевания достаточно повреждения одного аллеля данного гена. В тоже время, если мутации происходят в двух аллелях гена ЛПЛ это приводит к более существенному повышению ТГ, в основном за счет хиломикрон, и проявляется I типом гиперлипидемии [28,29]. Более подробно о гомозиготной форме дефицита ЛПЛ будет сказано позднее.
К третей форме генетически обусловленного высокого уровня ТГ относиться семейная дисбеталипопротеинемия или ГЛП III типа. Как правило, причиной данного заболевания является сочетание генотипа апо Е2/Е2 и дополнительного генетического или метаболического фактора. Эти дополнительные факторы приводят к: 1) повышению синтеза липопротеинов, 2) нарушению липолиза липопротеинов, или 3) снижению захвата ремнантных частиц печенью. Наиболее известные факторы, способствующие развитию ГЛП III типа, включают гипотиреоз, ожирение, сахарный диабет и чрезмерное употребление алкоголя [20,21].
Гомозиготы по апоЕ2 имеют следующие особенности метаболизма липидов. У пациентов с III типом ГЛП обычно повышено содержание ХС, ТГ, ЛППП и ЛПОНП в плазме, тогда как содержание ЛПНП и ЛПВП снижено. Накопление ремнантных частиц в плазме пациентов с семейной дисбеталипопротеинемией является наиболее характерным биохимическим маркёром этого заболевания. Ремнантные липопротеины представлены двумя разными классами: ремнантами ХМ кишечного и ЛППП печеночного происхождения. Первичный метаболический дефект, лежащий в основе данного заболевания, состоит в нарушении связующей способности апоЕ2 в составе ХМ и ЛПОНП с ЛПНП и LRP -рецепторами печени. В результате нарушается захват ремнант ЛПОНП и ХМ печенью, что способствует их аккумуляции в плазме. Клинически III тип ГЛП проявляется ладонными стриями, тубероэруптивными ксантомами, распространенным атеросклерозом [19,30]. Постановка диагноза базируется на следующих признаках: 1) повышение уровня ХС и ТГ плазмы крови, 2) генотип апо Е2/Е2, 3) ладонные стрии, 4) отношение ЛПОНП/ТГ больше 0.7) наличие сливающихся ß- и пре-ß-полос на липидофореграмме. Диагностика III типа ГЛП представляет определенные сложности по ряду причин: 1) врачи мало знакомы с этим заболеванием, 2) типичные кожные проявления встречаются не часто, 3) поскольку заболевание является аутосомно-рециссивным, требуется сбор семейного анамнеза не менее чем у трех поколений, 4) клинически заболевание схоже с СКГЛ и другими формами ГТГ [30].
Пациенты с III типом ГЛП обычно очень хорошо отвечают на терапию. В некоторых случаях только диета и лечение сопутствующей патологии (ожирения, гипотиреоза, диабета) нормализуют уровень липидов плазмы. Однако, большинству пациентов с III типом ГЛП в дополнение к диете требуется липидснижающая терапия.
«Очень высокий уровень триглицеридов» подразумевает повышение концентрации ТГ плазмы крови более 5,6 ммоль/л [19] вследствие хиломикронемии и повышения уровня ЛПОНП. При наиболее тяжёлых формах уровень ТГ обычно превышает 11 ммоль/л. При выраженной хиломикронемии содержание ТГ в плазме может даже превышать 100 ммоль/л. В связи с повышением ХМ, содержащих как ХС пищи, так и синтезируемый кишечником, а также из-за повышенного уровня ЛПОНП, которые тоже содержат ХС, может наблюдаться сопутствующее повышение уровня общего ХС до 30 ммоль/л и более без увеличения концентрации ХС ЛПНП. Случаи тяжелой ГТГ могут носить семейный (генетический), вторичный (индуцированный) или смешанный характер. При этом наблюдается как повышение синтеза ЛПОНП печенью (семейные формы, диабет, ожирение, употребление алкоголя, прием эстрогенов), так и снижение липолиза ЛПОНП и ХМ (генетические факторы, гипотиреоз, применение β-адреноблокаторов, сахарный диабет) Частота тяжелой ГТГ (более 10 ммоль/л) оценивается как 1 случай на 1000 среди взрослых [12].
В некоторых случаях тяжелая ГТГ может быть обусловлена наследственным дефицитом ЛПЛ. Это заболевание имеет аутосомно-рециссивный тип наследования и проявляется ГЛП I (в гомозиготном состоянии) или V (в гетерозиготном состоянии) типа [28]. Большинство мутаций в гомозиготном состоянии гена ЛПЛ приводит к полной утрате активности фермента, однако гомозиготная форма заболевания встречается чрезвычайно редко – 1 случай на миллион в общей популяции. У гетерозигот отмечается умеренное уменьшение активности ЛПЛ и повышение уровня ТГ плазмы, сочетающееся со снижением ХС ЛПВП [29]. У носителей разных типов мутаций гена ЛПЛ, приведших к снижению постгепариновой плазменной активности липопротеинлипазы от 22 до 53 % и уменьшению ХС ЛПВП на 0.08-0.25 ммоль/л выявлено повышение риска ишемической болезни сердца в 1.2-4.9 раза по данным мета-анализа 29 исследований [2,31,32]. Так же показано, что курение в дополнение к мутации ЛПЛ приводило к увеличению риска ИБС [33].
Четкие клинические критерии выраженной гипертриглицеридемии отсутствуют. Однако, характерной особенностью являются эруптивные ксантомы, представляющие из себя желтые папулы на разгибательной поверхности рук и ног, коленей и спине. Довольно часта гепатоспленомегалия , жировое перерождение печени в этом случае может сопровождаться повышением трансаминаз. Следующим проявлением является липемия сетчатки (бледное глазное дно, в котором артерии и вены сетчатки выглядят белыми). Самым тяжелым прямым осложнением высокой гипертриглицеридемии (более 20-30 ммоль/л) является острый панкреатит, который развивается вследствие гидролиза триглицеридов под действием липазы поджелудочной железы и высвобождением СЖК, вызывающих местное повреждение железы. Могут отмечаться гиперурикемия и симптомы периферической нейропатиии [12,28].
Тактика обследования лиц с выраженной гипертриглицеридемии основана на:
1) измерении уровня плазменных триглицеридов в сопоставлении с уровнями холестерина, ХС ЛПВП стандартными биохимическими методами;
2) проведение типирования гипертриглицеридемии с помощью электрофореза липопротеидов;
3) исключение вторичного (индуцированного сопутствующими заболеваниями и состояниями) генеза заболевания: определение уровня глюкозы крови, маркеров функции печени и почек.
3) для исключения либо подтверждения дефекта на уровне липопротеинлипазы желательно определение уровней постгепариновой активности липопротеинлипазы и ее массы.
4) для выявления уровня метаболического дефекта и/или исключения других наследственных форм целесообразно определение уровней кофакторов апо С II, апо Е, ингибитора липопротеинлипазы - апо С III [12,34].
И наконец, наиболее достоверным в идентификации типа гипертриглицеридемии является генетическое исследование на предмет выявления мутаций генов, ответственных за вышеуказанные ключевые регуляторы метаболизма триглицеридов [10,11,28]. Сравнение различных наследственных форм гипертриглицеридемии представлено в Таблице 2.
В заключение нашего обзора, в котором мы попытались рассказать читателям о причинах возникновения гипертриглицеридемии, ее клиническом значении в развитии ряда заболеваний и о подходах применяемых в дифференциальной диагностики различных форм гипертриглицеридемии, хотелось бы подчеркнуть важность выявления причины гипертриглицеридемии в каждом случае повышения уровня ТГ у пациентов, так как от этого может зависеть выбор медикаментозной терапии, а также оценка прогноза и степени тяжести гипертриглицеридемии.
Литература:
1. Ginsberg H.N. New perspectives on atherogenesis. Role of abnormal triglycerid-rich lipoprotein metabolism. Circulation 2002; 106:2137-2142.
2. Wittrup H.H., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. Circulation 1999; 99: 2901-2907.
3. Ginsberg H.N. Hypertriglyceridemia: new insights and new approaches to treatment. Am.J.Cardiol.2001;87:1174-1180.
4. Manninen V., Tenkanen L., Koskinen P., et el. Helsinki Heart Study. Circulation, 1992;85:37-45.
5. Jeppesen J., Hein H.O., Suadicani P., and el. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation 1998;97:1029-1036.
6. Hokanson J.E., Austin M.A. Plasma triglyceride is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc risk 1996;3:213-219.
7. Sprecher D.L., Harris B.V. Higher triglycerides, lower high-density lipoprotein cholesterol and higher systolic blood pressure in lipoprotein lipase-deficient heterozygotes. Circulation 1996; 94:3239-3245.
8. Okura Y., Hayashi K. Diagnostic evaluation of acute pancreatitis in two patients with hypertriglyceridemia. World J Gastroenterol 2004;10(24): 3691-3695.
9. Stojakovic T., Scharnagl H., Marz W. Apo E: crossroads between Alzheimers disease and atherosclerosis. Seminars in vascular medicine, V4, N3 2004, 279-285.
10. Evans V., Kastelein J.J.P. Lipoprotein lipase deficiency-rare or common? Cardiovascular drugs and therapy 2002; 16:283-287.
11. Merkel M., Eckel R.H., Goldberg I.J. Lipoprotein lipase: genetics, lipid uptake, and regylation. Journal of lipid research V43, 2002:1997-2006.
12. Durrington P. Dyslipidaemia. Lancet 2003; 362:717-31.
13. Lusis AL.J., Fogelman Al.M. Genetic Basis of Atherosclerosis. Clinical Implications. Circulation 2004;110:2066-2071.
14. Le N-A, Cibson J.C. Independent regulation of plasma apolipoproteins CII and CIII concentrations in very low density and high density lipoproteins: implications for the regulation of the catabolism of these Lipoproteins. J Lipid Res 1988;29:669-677.
15. Sadao Takahashi, Juro Sakai. The Very low-density lipoprotein (VLDL) receptor: characterization and functions as a peripheral lipoproten receptor Proctor SD. Retention of fluorescent labeled chylomicron remnants within the intima of the arterial wall evidence that . Eur J Clin Invest 1998;28:497-98.
16. Ansell B.J., Watson K.E. High-density lipoprotein function.J Am Coll Cardiol 2005;46:1792-8.
17. Ashen M.D., Blumenthal R.S. Low HDL Cholesterol levels. N Engl J Med 2005;353:1252-60.
18. Bahaev V.R. Macrophage LPL promotes foam cell formation and atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient wice. J Biol. Chem 2000;275:26293-26299
19. Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, final report. Circulation 2002; V106,25, p 3157-3373.
20. Hata Y., Nakajima K. Life-style and serum lipids and lipoproteins. J Atheroscler Thromb. 2000;7(4):177-97
21. Lee W.Y., Jung C.H., Park J.S., Rhee E.J., Kim S.W. Effects of smoking, alcohol, exercise, education, and family history on the metabolic syndrome as defined by the ATP III. Diabetes Res Clin Pract. 2005 Jan;67(1):70-7.
22. Grundy S. M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol.1999;83:25F-29F.
23. Erkelens D.W. Diabetic dyslipidaemia. Eur Heart J 1998;19(suppl):H27-H30.
24. Horward B.V. Insulin resistance and lipid metabolism. Am. J Cardiol 1999;84;28j-32j.
25. Krentz A.J. Lipoprotein abnormalities and their consequences for patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2003 Nov;5 Suppl 1:S19-27.
26. De Graaf J., van der Vleuten G., Stalenhoef A.F. Diagnostic criteria in relation to the pathogenesis of familial combined hyperlipidemia. Seminars in vascular medicine, V4, N3 2004,229-239.
27. Shoulders C.C., Jones E.L., Naoumova R.P. Genetics of familial hyperlipidemia and risk of coronary heart disease. Human molecular genetics, 2004, V 13, R 149-R160.
28. Tompson G.P. A handbook of hyperlipidaemia.p 118-124. Current Science, ltd. London 1990.
29.Talmud P.J. Genetic determinants of plasma triglycerides: impact of rare and common mutations. Curr Atheroscler Rep 2001;3:191-199.
30. Smelt A.H.M., de Beer F. Apolipoprotein E and Familial Dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical and genetic aspects. Seminars in vascular medicine, V4, N3 2004,249-257.
31. Wittrup H.H., Nordestgaard B.J. A common mutation in lipoprotein lipase confers a 2-fold increase in risk of ischemic cerebrovascular disease in women but not in men. Circulation 2000; 101: 2393-2397.
32. Jukema J.W. The Asp 9 Asn mutation in the Lpl gene is associated with increased progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1996;94:1913-1918.
33. Talmud P.J., Dujac S. Substitution of D9N of LPL markedly augment risk of coronary heart disease in man smokes. Atherosclerosis 2000;149:75-81.
34. Murase T., Ymada N. Decline of postheparin plasma lipoprotein lipase in acromegalic patients. Metabolism 1980;29: 666-72.